抗菌药物防治肝性脑病多学科专家共识2023
抗菌药物防治肝性脑病多学科专家共识
肝性脑病(hepatic encephalopathy)是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。依据基础肝病的类型，肝性脑病分为A、B、C 3型。A型发生于急性肝衰竭基础上，B型由门静脉-体循环分流所致，C型发生于肝硬化等慢性肝损伤基础上。肝性脑病的典型临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)常表现为计算能力下降、定向困难等，可无明显临床症状。
临床上，90%以上的MHE/肝性脑病存在诱发因素，首位是感染；即使无明显感染灶，肠道细菌移位、内毒素水平升高也可导致体内炎症状态。故肝性脑病的治疗原则为及时清除诱因、消除体内炎症，调控肠道菌群、恢复肠道稳态。肝性脑病患者使用抗菌药物可减少或改变有害菌群、预防肠源性神经毒素的产生和吸收，以及减少内毒素血症和炎症，抗菌药物的应用是肝性脑病管理中关键的治疗策略，同时肠道菌群的调节也对肝性脑病的防治有重要意义。
抗菌药物在肝性脑病中的应用还存在许多问题，肝性脑病患者肠道菌群的调节也处于研究阶段。基于此，抗菌药物防治肝性脑病多学科专家组组织肝病、感染、消化、药理和临床研究方法学等领域的专家共同编写了本共识，旨在为抗菌药物防治肝性脑病提供临床指导。
一、共识编写方法
(一)证据来源
依据系统检索获取截至2021年2月28日的文献及其他证据制订，包括：① PubMed数据库；②万方数据资源系统、中国知网系列数据库；③手工检索关于抗菌药物、肝性脑病防治相关的证据，纳入相关的临床研究、指南、共识、综述等文献。
(二)证据评价
证据和推荐意见的评价方法采用推荐等级的评估、制订与评价( GRADE)分级(表1和表2)，并给出相应的证据陈述。遵循实用性、公认性、先进性的原则吸收国内外近年来出版的指南、权威书籍和循证医学文献的精华，经过通信作者撰写提纲和样稿，各执笔者撰写初稿，交换审稿，通信作者统稿，以及多次线下和线上会议最终形成。
二、抗菌药物防治肝性脑病的推荐意见
在肝性脑病的管理中，临床常用的抗菌药物类型主要有利福霉素类、氨基糖苷类、硝基咪唑类、糖肽类和氟喹诺酮类。
(一)利福霉素类(利福昔明)
利福昔明是一种从利福霉素衍生而来的非氨基糖苷类半合成抗菌药物，通过与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的β亚单位不可逆转地结合而抑制细菌RNA合成，最终抑制细菌蛋白质的合成 。利福昔明有5种不同的晶型(即α、β、γ、δ和ε)，不同晶型间的药理存在显著差异，α晶型利福昔明在胃肠道中几乎不被吸收。α晶型利福昔明在局部范围内对病原菌和共生菌发挥有效的抗菌活性，与其他全身吸收的抗感染药物不同，α晶型利福昔明口服后在胃肠道内的吸收率很低，从而减少了耐药性的产生[6]。
除了抗菌作用外，利福昔明还可影响肠道菌群的组成，改变肠道病原菌的毒力，预防细菌黏附于肠黏膜，改变结肠菌群的定植，具有预防细菌移位及抗炎的作用。
1．利福昔明治疗肝性脑病：
Sharma等在一项前瞻性、双盲、随机对照试验中评估了利福昔明联合乳果糖对比单用乳果糖治疗显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)的疗效和安全性；共纳入120例OHE患者，分成A组(利福昔明1 200 mg/d+乳果糖，63例)与B组(安慰剂+乳果糖，57例)，研究主要终点是肝性脑病的逆转，次要终点是死亡和出院；A组发生肝性脑病逆转的患者比例高于B组(76%比50.8%，P<0.004)，A组的病死率明显低于B组(23.8%比49.1%，P<0.05)，A组的住院时间短于B组[(5.8±3.4) d比(8.2±4.6) d，P＝0.001]。
Sidhu等开展的随机、双盲、对照试验评估了利福昔明治疗MHE的疗效，纳入94例MHE患者，分配至安慰剂对照组(45例)和利福昔明组(1 200 mg/d，49例)，研究持续8周；与安慰剂对照组相比，利福昔明组MHE逆转患者的比例明显增高(20%比75.5%，P<0.000 1)，患者认知功能和健康相关生命质量(health-related quality of life，HRQOL)明显改善，疾病影响程度量表(sickness impact profile，SIP)总评分也显著改善。此外，近期一项荟萃分析对比了MHE的不同治疗方案，纳入的25项试验中有7项与利福昔明相关，包括利福昔明与安慰剂、乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸、益生菌等的对照研究，结果显示利福昔明在有效逆转MHE方面的效果最优(OR＝7.53)，并且能改善MHE患者的HRQOL评分。
推荐α晶型利福昔明(800~1 200 mg/d)作为治疗肝性脑病的一线用药。α晶型利福昔明可显著缓解肝性脑病，缩短患者的住院时间，提高患者的认知功能和HRQOL。
2．利福昔明预防肝性脑病的复发：
Bass等在一项Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，比较了利福昔明(140例)与安慰剂(159例)在肝性脑病临床缓解期患者中预防肝性脑病复发的情况；与安慰剂组相比，利福昔明(550 mg，每日2次)治疗6个月显著降低了肝性脑病的发生风险(OR＝0.42，95%CI 0.28~0.64，P<0.001)；与安慰剂组相比，利福昔明组患者的住院风险更低(OR＝0.50，95%CI 0.29~0.87，P＝0.01)。另外，Hudson和Schuchmann对肝性脑病长期治疗药物进行了分析，发现与单独使用乳果糖治疗相比，在乳果糖中加入利福昔明可显著降低OHE的复发率和肝性脑病相关住院的风险，且长期应用耐受性良好。针对中国人群开展的前瞻性、随机、开放、平行对照研究纳入了200例失代偿期肝硬化患者，发现利福昔明800 mg/d可预防失代偿期肝硬化患者的并发症并提高其生存率，还可降低其发生肝性脑病的风险(P<0.001)。
推荐将α晶型利福昔明(800~1 200 mg/d)作为预防肝性脑病的一线用药。α晶型利福昔明单用或联用乳果糖可降低肝性脑病的复发风险，减少住院需求。
3．利福昔明长期防治肝性脑病的安全性：
一项系统性综述纳入23项随机对照研究、5项前瞻性研究和6项回顾性研究，旨在评价利福昔明治疗OHE的疗效、安全性和患者依从性；研究发现，与利福昔明相关的不良反应较少，与乳果糖相比，利福昔明相关的胃肠道相关不良事件的发生率较低。
Bass等的研究显示，利福昔明治疗6个月的不良事件风险与安慰剂相似。Mullen等在此研究基础上进行了一项Ⅲ期开放标签延续试验，对长期使用利福昔明的安全性进行了评估；纳入Bass等随机对照研究中的患者(利福昔明组140例，安慰剂组159例)，同时新纳入253例既往存在肝性脑病复发病史的患者，发现利福昔明长期治疗(1 100 mg/d，24个月)可持续降低肝性脑病相关的住院率和全因住院率，且未增加不良事件发生率；在接受利福昔明长期治疗的患者中，感染事件的发生率低于6个月的安慰剂组和6个月的利福昔明组，长期使用利福昔明组的抗菌药物相关二重感染(包括艰难梭菌感染)发生率无显著增加。
α晶型利福昔明(800~1 200 mg/d)胃肠道吸收少，耐药发生率低，长期用药耐受性好。推荐在治疗肝性脑病获得缓解后可连续使用半年及以上。
(二)氨基糖苷类(新霉素、庆大霉素、妥布霉素)
新霉素是肠道吸收甚少的氨基糖苷类抗菌药物，美国食品药品监督管理局批准其用于治疗肝性脑病。应用的剂量和疗程通常为：OHE急性发作期每6 h 1 000 mg，持续6 d；慢性期每日1 000~2 000 mg。
新霉素治疗肝性脑病的有效性证据尚不充分。几项比较新霉素和乳果糖的随机对照研究发现，两者治疗肝性脑病的疗效相似。另有一项随机、双盲、对照研究则显示新霉素治疗急性肝性脑病的疗效并不优于安慰剂。肾功能不全患者在应用新霉素时更易发生耳毒性和肾毒性等不良反应，不建议长期使用。
有关口服庆大霉素和妥布霉素治疗肝性脑病的疗效及安全性尚缺乏系统性研究，仍需进一步的临床研究予以验证。
新霉素可短期应用于肝性脑病的治疗，不推荐长期用药。
(三)硝基咪唑类(甲硝唑)
甲硝唑能抑制肠道细菌生长，减少氨的产生。关于甲硝唑治疗肝性脑病的有效性数据比较有限。Morgan等的小型研究纳入了11例轻至中度肝性脑病患者和7例重度肝性脑病患者，发现口服甲硝唑(0.2 g，每日4次)持续治疗1周，疗效与新霉素相似。
长期使用甲硝唑可能导致神经毒性症状，包括剂量依赖性周围神经病变及其他中枢神经系统功能障碍。Cheong等曾报道过1例甲硝唑相关脑病。甲硝唑引发脑病的危险因素包括肝功能障碍及长期服用甲硝唑(累积剂量>20 g)，所以不建议肝性脑病患者长期使用。
甲硝唑可用于治疗急性和慢性肝性脑病，但不建议长期用药。
(四)糖肽类(万古霉素)
一些小型研究对万古霉素治疗肝性脑病的疗效进行了探究。Tarao等的研究纳入了12例乳果糖治疗无效的肝性脑病患者，口服盐酸万古霉素(1 000 mg，每日2次)进行治疗后表现出显著的临床改善；当再转换为乳果糖进行治疗时，使用万古霉素治疗获得的临床改善消失，恢复至乳果糖治疗无效时的临床状况。这项研究表明万古霉素治疗肝性脑病具有一定疗效，尤其是乳果糖治疗无效的患者可获益。
在慢性肝病合并肾功能不全的患者中，万古霉素的使用易造成药物蓄积，要注意药物浓度的监测和观察使用过程中的不良反应。此外，频繁口服万古霉素易诱发耐万古霉素肠球菌发生。
乳果糖治疗无效的肝性脑病患者可考虑口服万古霉素，但该药不建议用于肝性脑病的常规治疗。
(五)诺氟沙星
肝硬化患者易发生自发性细菌性腹膜炎等细菌感染。氟喹诺酮类药物在肝性脑病预防和治疗中的应用尚无足够的临床研究证据支持。
不推荐诺氟沙星用于肝性脑病的预防与治疗。
三、肠道微生态制剂在肝性脑病中的作用和展望
近年来研究发现，肠道微生态变化与肝性脑病的发生、进展和预后相关，而且调整肠道菌群对肝性脑病有一定的预防性作用。临床上常用的微生态制剂有益生元、益生菌和合生元等，它们均参与了肠道微生态的调节。
不可吸收双糖(non-absorbable disaccharide，NAD)被归类为渗透性泻药，也被归类为益生元。一项Cochrane荟萃研究通过对38项随机对照试验进行分析，探索了NAD对肝硬化肝性脑病的治疗和预防作用，与安慰剂或无干预相比，NAD可阻止肝性脑病疾病进展，改善患者结局(死亡、肝性脑病和严重并发症)。乳果糖是肝性脑病管理中使用最广泛的NAD，对肝性脑病的预防和治疗作用已有研究证实。克拉替醇同样为NAD，其治疗肝性脑病的疗效与乳果糖相当。
益生菌能在多种临床环境中带来健康益处。Cochrane荟萃研究显示，与安慰剂或不治疗相比，益生菌对全因死亡率无影响，但益生菌可阻止OHE的进展，改善患者生命质量及降低血氨浓度。Agrawal等曾报道，益生菌作为二级预防措施可有效预防肝硬化患者肝性脑病的复发。但是目前益生菌的最佳剂量、递送方式和种类尚未确定。
合生元是益生元和益生菌的组合，对肝性脑病患者可能有益，但临床证据有限。
近年有粪菌移植(fecal microbiota transplantation)治疗复发性肝性脑病患者的相关研究。但目前粪菌移植治疗肝性脑病的有效性、安全性和适用患者尚存在争议，还需要更多研究探索。
推荐乳果糖用于肝性脑病的预防与治疗。
建议益生菌用于肝性脑病的预防与治疗。
引用: 抗菌药物防治肝性脑病多学科专家组. 抗菌药物防治肝性脑病多学科专家共识 [J] . 中华传染病杂志, 2023, 41(1) : 47-51.
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