心房颤动遇上射血分数降低或保留的心衰，如何管理？
心房颤动遇上射血分数降低或保留的心衰，如何管理？
-背 景-
心房颤动(房颤)是心力衰竭(HF)患者中最常见的心律失常，心力衰竭是临床房颤患者最常见的死亡原因。房颤常与病理性心房心肌功能障碍和重构有关，称为心房心肌病。房颤可能是临床心衰的原因或后果。虽然早期的研究表明系统节律控制策略在降低射血分数的HF中没有优势，但最近的数据表明，通过导管消融术维持窦性心律可能对某些患者有益。早期数据还显示房颤、左房心肌病、二尖瓣反流和保留射血的心衰之间存在密切关系，对导管消融治疗具有潜在的临床益处。心力衰竭中房颤的现代治疗还需要考虑心房心肌病的程度和房颤的慢性性，以及潜在的左室心力衰竭的发病机制和表型。
本文将对当代心房颤动的治疗进行了综述，并提出了实用的指导和有待进一步研究的领域。
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房颤血流动力学及左房功能与心衰
的关系
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心衰中的左心房心肌病
AF通常与心房重构相关，这反映了心房纤颤的心肌病过程，这个过程早于LV的病理改变。LA心肌病过程的最终诊断需要LA组织学取样或LA压力-容积环。
在临床上，LA肌病性重构程度可从LA扩张程度、LA功能障碍程度(通过LA应变或心房多普勒评估)，LA纤维化程度(通过磁共振成像评估)以及LA/肺毛细血管楔形压v波相对于LV舒张末压的升高来推断。支持房颤和HF风险患者房颤心肌病的独立证据包括:房颤储备应变异常(反映心房的适应性和扩张度)及其对未来房颤风险的独立预测价值，与LA功能受损相关的卒中和系统性栓塞的风险以及观察到组织学房颤纤维化和延迟钆增强提示纤维化，其与未来的房颤发生相关。在选择导管消融(如肺静脉隔离)时，基线心肌病的严重程度和依从性可能是很重要的考虑因素，因为它通过在LA形成瘢痕完成，可能会使一些患者的血流动力学恶化。
HFREF中的房颤
HFrEF和AF的临床表现分为2种表型:(1)同时表现为心动过速介导的新发快速AF和新发症状型HFrEF(AF是导致心肌病的原因/诱因)或(2)慢性HFrEF，然后并发继发性AF(此处AF是心肌病的后果)。这种区分通常是具有挑战性的，一些患者可能有混合的表现：慢性HFrEF和快速继发性房颤，然后导致叠加性心动过速介导的LV功能恶化。
AF作为非缺血性HFrEF的主要原因:
心动过速介导的心肌病
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心肌病的继发性房颤
与心动过速介导的心肌病相比，大多数HFrEF患者发生AF是其心肌病过程的并发症(缺血性和非缺血性HFrEF)。在本段中，房颤不是心肌病的原因，但与症状恶化和心衰住院有关。继发性房颤的风险存在异质性，比如可能是心肌病过程是直接引起房颤，或者是通过病理性LV重构间接影响LA从而引发房颤。HFrEF中AF的患病率随着HF严重程度的加重而增加，在NYHA I级HF中平均约为4%，在晚期IV级HF中接近45% - 50%。与同时诊断AF和HFrEF或先诊断AF然后再诊断HFrEF相比，暂时发生HFrEF然后再发生AF的患者死亡率增加，强调了潜在心肌病过程的核心重要性。因此，房颤的进展通常反映了潜在心衰状态的恶化，甚至亚临床房颤也可以预测未来心衰住院的风险。此外，对于HFrEF合并有房颤病史的患者，如果目前表现为窦性心律，则与更好的预后相关，而不管心率/节律控制策略如何，反映了大多数HFrEF患者房颤与他们潜在的心肌病的进展相关。
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HFREF中房颤的治疗
一般考虑：
HFrEF中新发房颤与心衰住院风险和死亡率相关， 这甚至高于已知的永久性房颤和HFrEF患者。这在一定程度上表明，心衰恶化和容量状态可能与新发房颤相关。利尿剂可优化血液动力学，改善患者充血和改善心房功能（通过LA应变力反映）。动态容量管理可降低心衰住院风险，但对房颤的影响尚不清楚。
减肥已被证明在没有HFrEF的肥胖患者中可以减少房颤的复发，基于这些数据，应鼓励肥胖、HFrEF和房颤患者进行健康的减肥。即使在HFrEF中，肥胖也与房颤的发生有关，但目前还缺乏在肥胖HFrEF人群中通过减肥来减少房颤的专门随机试验。
运动水平下降和久坐的生活方式通常与房颤风险的恶化有关。HF-ACTION试验(心衰:一项调查运动训练结果的对照试验)测试了HFrEF患者有监督的运动训练，证明了生活质量、运动耐受性和功能状态的改善， 但对未来房颤发作的风险没有影响。
在观察性研究中，睡眠呼吸暂停与房颤相关。睡眠呼吸暂停是一种常见的疾病，通常与HFrEF中血流动力学紊乱的严重程度相关，并反映出其存在可能反映血流动力学变化的可替代指标，而不是治疗目标。治疗中枢性睡眠呼吸暂停实际上已经证明了对HFrEF的危害和死亡率的增加，并且没有随机试验专门针对治疗阻塞性睡眠呼吸暂停对于HFrEF的临床终点或AF负担的影响。持续气道正压试验未能显示对降低房颤负担的影响。因此，目前还没有随机试验证据支持治疗睡眠呼吸暂停以预防或治疗HFrEF合并房颤。
酒精摄入与房颤的发生和房颤复发密切相关。随机研究提示对于有房颤病史的重度酒精使用者戒酒，减少酒精摄入可减少房颤复发。酒精也可能引起一种特殊形式的扩张型心肌病，无论房颤状态如何，因此建议这些患者停止饮酒。
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药物治疗
β-Blockers
尽管β-阻滞剂(BBs)可将HFrEF的死亡率降低约35%，但在房颤HFrEF患者中似乎明显没有获益。一项对18 254例随机分组到BB组或安慰剂组(包括3066例房颤患者)的个体患者水平的meta分析显示，只有窦性心律患者的死亡率和心衰住院率降低，而房颤患者没有获益。
尽管这些数据反对在伴有AF的HFrEF中使用BB，但有一些重要的警告。首先，在随机分组时根据房颤的节律来确定房颤状态，没有阵发性或永久性房颤的特征。只有少部分窦性心律组(BB组生存优势明显)可能有阵发性房颤。值得注意的是，4.7%的窦性心律患者在随访中发生房颤，而房颤发作的风险降低了33%。相比之下，房颤组可能主要是永久性房颤，只有少数患者在随机心电图中有机会发生阵发性房颤。这些数据表明，BBs可能主要对于永久性房颤患者显示不佳疗效，而不适用于阵发性房颤患者。另一个重要的警告是，这些试验包括了在随机分组到bb组或安慰剂组之前就已经进行了心率控制的患者(随机分组时中位心率为80次/分)。因此，由于这些快速房颤患者没有出现在随机试验中，因此使用和提高BBs作为控制HFrEF快速房颤率的一线药物仍然是合理的。
在所有4类改善HFrEF患者生存的药物中，BBs有最引人注目的剂量相关性，在较高的随机剂量下改善结果更显著。然而，有荟萃分析表明，对于频率较缓慢的永久性房颤的患者，适当的率控制，β-阻断的积极优化可能对临床试验中传统推荐的高目标剂量(25mg 卡维地洛尔每日两次，200mg琥珀酸美托洛尔，10mg 比索洛尔)没有优势。故此，我们有理由认为，在率控制的永久性AF HFrEF中，低剂量BBs与高剂量BBs同样有效，这将减少BB对血压的影响，以便于启动/优化其他3类现代HFrEF药物，它们已被证明具有生存优势(图3)。这对于女性尤为合适，他们多希望以较小的药物剂量达到同样的疗效。
即使在永久性房颤中，至少也需要低剂量的BB，其基本原理是基于这样一个事实:尽管患有房颤，但非缺血性HFrEF的年轻患者可能受益于BB，这很难在个体患者水平上加以区分。迄今为止尚无一项专门研究BB 在永久性房颤中的应用的随机试验，因此，在缺乏明确的试验数据的情况下，基于现有证据的合理方法是优化阵发性房颤或窦性心律患者的BB剂量至最大推荐剂量，这将提高生存率并减少AF发作，在永久性房颤患者中可降低BB的滴定力度。
图3：通过房颤基线状态进行HFrEF的最佳医疗管理和节律控制的方法
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地高辛
对于不能耐受BB启动或升高的快速阵发性或永久性房颤患者，地高辛具有减缓房室结而不产生负性肌力作用的优势。地高辛在HFrEF患者中的应用已经得到了很好的研究，它可以降低HF住院的风险，但对生存没有影响。研究表明地高辛有潜在的危害，但这些负面关联与地高辛倾向于在临床实践中作为β阻断不耐受或难以控制AF的二线药物的事实相混淆，这更适用于晚期HFrEF。在RATE-AF试验(永久性房颤率控制治疗评估)中，地高辛与比索洛尔的对比显示地高辛没有危害; 事实上，许多症状在使用地高辛后得以改善。如果使用地高辛进行速率控制，应使用最低有效剂量，并避免血浆浓度≥1.2 ng/ mL，因这似乎与死亡率增加有关，而女性通常需要较低的剂量。
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肾素-血管紧张素-醛固酮-脑啡肽酶抑制剂
在HFrEF患者中，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)可以减少AF的发生，可能是反向重构的结果，因为这种AF保护作用在EF正常且没有心肌病的患者中看不到。沙库巴曲缬沙坦较AC EI/ARB有增量作用，对于症状性HFrEF (EF约<50%)更为适合，且与有无AF无明显交互作用。尽管沙库巴曲缬沙坦对LA反向重构有良好的作用，但在PARADIGM-HF试验(ARNI与ACEI的前瞻性比较，以确定对全球心力衰竭死亡率和发病率的影响)中，其并没有减少房颤的发生。盐皮质激素受体拮抗剂也可以降低死亡率， 无论AF状态如何，并降低HFrEF中发生房颤的风险。
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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)
SGLT2i抑制剂在HFrEF中具有有益作用，无论AF状态如何，均可改善症状，降低HF 住院风险和死亡率，这些药物可诱导心肌反向重构。尽管如此，达格列净在在DAPA-HF亚组分析中并未减少AF的发生。相反，一项荟萃分析显示，SGLT2抑制剂可降低房颤发生率，且与基线HF表型无相互作用。SGLT2抑制剂在HFrEF中对AF的作用有待进一步研究。
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抗凝治疗
在房颤患者中，抗凝降低了近三分之二的卒中风险， 但代价是出血风险的增加。HFrEF和AF患者发生LA栓塞事件的风险尤其高，同时也增加了LV血栓的风险。即使在窦性心律中使用华法林或低剂量利伐沙班对HFrEF进行抗凝，也能减少卒中;但伴随较大的出血风险， 窦性心律并没有净临床益处。直接口服抗凝剂优于华法林，其出血风险较低，使用方便，对减少卒中甚至全因死亡的潜在疗效更显著。阿司匹林联合抗凝剂治疗增加出血风险，并可能增加死亡率，但不能减少缺血事件，阿司匹林对HFrEF患者可能是有害的，因此在稳定的动脉粥样硬化疾病中应停止抗凝治疗。非缺血性心肌病、房颤和HFrEF患者应采用不含阿司匹林的单独抗凝治疗。
没有随机数据支持经皮左心耳封堵装置在HFrEF和AF患者中可减少卒中。左心耳在左心房顺应性及脑钠肽分泌中起到十分重要的作用。因此，左心耳封堵、结扎或切除可能在HFrEF中产生有害的血流动力学和神经激素影响，当然，这方面的研究还不够充分。在接受心脏手术的房颤患者中，切除左心耳已证实可减少卒中33%。虽然在统计学上，切除左心耳后HF住院率的改变没有统计学意义，但其危险比从减少8%到HF 住院率增加40%不等(HR 1.13 95% CI, 0.92-1.40)。因此，切除左心耳对HFrEF的长期影响需要进一步研究，以更精确地确定风险-收益比。
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HFrEF中使用药物控制节律
AF- CHF试验(房颤和充血性心力衰竭)已经测试了继发性房颤的药理学节律控制，该试验随机分配了1376名HFrEF和EF <35%的患者进行心律或心率控制患者有晚期心衰(在随机分组前6个月，75%的NYHA III/IV级心衰患者;平均EF27%)。心律控制主要包括胺碘酮(82%)，与心率控制相比，胺碘酮在实现窦性心律方面更有效(与心率控制组没有变化相比，AF从基线心电图的54%下降到4年的27%)。尽管有更好的节律控制，但在死亡、心衰住院、功能状态或生活质量方面没有差异。事实上，药物节律控制与更多房颤和慢速心律失常住院和电复律需求增加6倍相关。这项试验表明，药物节律控制不应该是治疗HFrEF和继发性房颤的一线方法。
在AFFIRM(房颤节律管理随访调查)和RACE(心率控制与电复律)中HF患者亚组分析中也得到了类似的中性结果。总的来说，一项荟萃分析显示，与心率控制相比，心衰患者药物节律控制对心衰住院或死亡率没有改善，而且总体住院率增加对患者的伤害也没有改善。对HFrEF患者使用药物节律控制对生存率是中性结果，这主要包括胺碘酮。然而，在SCD-HeFT试验中NYHA III级HFrEF的一个亚组中，胺碘酮有损伤信号，死亡率增加了44%胺碘酮具有固有的β-阻滞和负性肌力和血管舒张特性，可急剧降低心排血量、心率和血压。随机试验显示，使用胺碘酮后会出现更严重的心动过缓，更需要使用起搏器，最大耐受BB剂量减少。因此，它用于节律控制可能会破坏优化指导药物治疗的能力。事实上，由于血压限制，在达到≥50%BBs和ACE抑制剂目标剂量的HFrEF患者中，仅<15%的患者能耐受，尽管有优化流程，随着最近添加的沙库巴曲-缬沙坦和SGLT2抑制剂进一步降低血压，AF和HFrEF患者耐受最大药物治疗的比例可能会更小，而胺碘酮可能会进一步阻碍这一点。
多非利特是另一种可用于HFrEF 的抗心律失常药物。虽然在HFrEF中，这比胺碘酮在血流动力学上耐受性更好，但发生多形性室性心动过速的风险更大，需要仔细监测。索他洛尔和1a、1c类抗心律失常药物具有负性肌力作用，不应用于HFrEF。
最近EAST-AFNET 4试验(早期治疗房颤预防卒中)对药物节律控制的缺乏益处提出了挑战，该试验测试了新发房颤的早期节律控制。研究发现早期节律控制（药物+消融）可降低小部分HFrEF者的心血管死亡，但并没HFrEF合并房颤患者的导管消融有降低全因死亡和心力衰竭住院(P=0.25 for 尽管导管消融术具有更大的前期手术风险和成本，EF <40% and P=0.33 for EF 40%–50%) 。患者症状及EF也同样没有改善(图4)。这一结论与早前AF- CHF试验似有不同，仅此，EAST-AFNET 4的结果需要在HFrEF患者的专门试验中进一步验证，但在这样的试验完成之前，似乎对早发性房颤的药物节律控制可能比对HFrEF中长期房颤患者有更有利的风险-收益比。因此，如果需要对近期发生房颤和HFrEF的患者进行节律控制，应谨慎进行药物节律控制或消融(图 3)。
图4 心力衰竭关键心律控制试验的结果
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HFrEF合并房颤患者的导管消融
尽管导管消融术具有更大的前期手术风险和成本，但在维持窦性心律方面，导管消融术比抗心律失常更有效。最大的随机试验是CASTLE-AF(导管消融vs标准传统治疗左心室功能障碍和房颤)，该试验随机化了397名HFrEF患者，症状性房颤，EF <35%，原位除颤器，导管消融或常规治疗失败/不耐受/拒绝抗心律失常药物。死亡率降低47%，导管消融术导致HF住院率降低44%，尽管心血管住院率没有降低。在大量缺失数据的情况下，LVEF随着消融而改善，1年后6分钟步行距离的改善在随访中没有持续，AF负担的早期下降持续了5年。对于CASTLE-AF有几个重要的注意事项已经被其他人讨论过了。超过3000名患者被筛选，最终样本为397人，这让人们对其普遍性产生了疑问。死亡率曲线叠加2年，仅在3 - 5年开始分离，少数患者从丢失到随访。也有证据表明心衰晚期患者获益较低(EF <25%或NYHA III级心衰;P= 0.01和0.06)。总的来说，这些假设结果表明，在HFrEF中，用消融控制节律可能优于常规护理，在轻度症状或早期HFrEF中，随访3年后死亡率有改善的可能。较小的非盲法试验CAMT AF(导管消融vs药物治疗心力衰竭房颤)和ARC-HF(导管消融vs心率控制治疗心力衰竭房颤)显示消融改善了左心室EF和功能结局。较小的AATAC试验(消融vs胺碘酮治疗持续性心房颤动充血性心力衰竭患者和植入装置)是除CASTLE-AF外唯一显示导管消融死亡率降低的试验。
与此同时，AMICA试验(充血性心力衰竭心房纤颤消融治疗)，包括更多III级HFrEF，显示导管消融没有益处，EF也没有改善。Table 1显示了其他小样本研究，大多得出了中性结论。CABANA试验(导管消融vs抗心律失常药物治疗房颤)是最大的消融试验(n=2204)，通过意向治疗分析，其主要终点和生存率总体上是中性的，随后的分析表明，心衰（HFpEF）患者获益更大(图4)。CABANA有120例HFrEF患者(EF <50%)，经过长达4年的消融随访，没有证据表明死亡率降低。因此，该研究未能重现CASTLE-AF的大比例死亡率降低。在整个试验和HF亚组中，通过CABANA的意向治疗分析，生活质量有明显改善。RAFT-AF试验显示：对于房颤患者，有无药物抗心律失常或房室结消融后起搏治疗，全因死亡率和心力衰竭的主要终点事件无明显差异(HR 0.71，P = 0.066)。与HFpEF (P=0.67)相比，HFrEF在主要终点的疗效更强(P=0.059)，有证据表明，HFrEF在改善生活质量、6分钟步行距离、NT-proBNP (n端b型利钠肽前体)和EF方面具有更强的疗效，这表明至少在HFrEF亚群中具有有益作用。
综上，尽管消融对HFrEF患者死亡率的影响仍存在争议，但患者生活质量和功能状态的改善是临床相关的结果，大多数研究表明消融可改善这些重要的功能指标。对于房颤和HFrEF药物治疗优化后仍有症状的患者，根据现有的随机试验，导管消融是一线选择。考虑消融的其他适应症包括治疗叠加心动过速介导的心肌功能下降（速率控制无效或难以忍受时）或为了改善心房颤动相关的心房瓣膜反流时。欧洲心脏病学会的最新指南强调患者的选择:如果首选心律控制且患者愿意接受消融，HFrEF中导管消融被认为是治疗房颤的适应症(首选I类推荐，抗心律失常治疗失败后推荐IIa类推荐)。
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房室结消融及双心室起搏
对于症状性快速房颤且药物治疗困难的HFrEF患者，房室结消融联合心脏再同步化治疗(CRT)起搏可实现心室节律的安全规律。新出现的数据表明，即使在心率可控的房颤中，心率规则似乎也有好处。对于同样需要肺静脉隔离的患者，PBA-CHF试验(肺静脉窦隔离vs房室结消融联合双心室起搏治疗充血性心力衰竭房颤)提示肺静脉隔离在心率控制房颤中是首选，肺静脉隔离能更大程度地改善EF、6分钟步行距离和生活质量。此外，与接受肺静脉隔离的患者相比，房室结消融和CRT的患者有心房进行性扩大的表现，通常进展为持续性房颤形式。
对于不适合肺静脉隔离的患者，房室结消融和CRT在心率控制的永久性房颤和HFrEF中的作用与单纯心率控制相比正引起人们的关注。虽然没有药物治疗对照组，但与房室结消融和CRT前相比，PABA-CHF在EF、6分钟步行距离和生活质量方面有显著改善(尽管改善小于肺静脉隔离组)。一项专门的随机试验(APAFCRT[房室结消融和双心室起搏治疗房颤和心力衰竭])随机选取了133例严重症状性永久性房颤(＞6个月时间)的患者，这些患者的QRS较窄，<110毫秒，近期心衰住院接受房室结消融和CRT，与心率控制相比，主要是老年人(平均>70岁)。尽管两组患者都有心率控制的永久性房颤，但研究显示房室结消融和CRT改善了功能预后，具有潜在的生存优势。
对于接受CRT治疗宽QRS的HFrEF和房颤患者，由于房颤的快速和不规则减少了重新同步跳动的百分比，CRT率接近100%与最佳结果相关。证明CRT对伴有宽QRS的HFrEF患者的益处的随机试验通常排除了AF患者，而RAFT亚组分析显示CRT对心率控制的永久AF的HFrEF无明显益处。观察性研究表明，在伴有宽QRS的AF患者中，CRT联合房室结消融可能恢复CRT的益处。如果房颤是永久性的，且基线束支传导阻滞需要CRT，房室结消融是优化规律性的合理方法，目前一项随机试验正在验证这一假设(NCT01994252)。
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心动过速心肌病的节律控制
目前还没有关于心律控制的大型随机试验来指导治疗，许多患者通过心率控制和标准的药物治疗将得到显著改善。CAMERA-MRI是一项通过MRI评估66例疑似心动过速心肌病患者，尽管消融或常规治疗均能控制心率，但消融组EF有更好的改善，特别是在没有明显延迟钆增强的情况下，这表明AF消融可能是治疗心动过速引起的心肌病最有效的策略，其益处逐渐增加到心率控制。然而，需要进一步的研究来确定它作为一线方法的作用。对于希望避免侵入性手术的患者，可以考虑尝试胺碘酮，胺碘酮的反应可能有助于指导后续的治疗策略。房室结消融对于维持窦性心律困难或心律控制不佳的患者应考虑作为二线治疗方案。
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HFrEF中二尖瓣反流及AF的影响
对于医学上难治性严重MR的HFrEF患者，COAPT试验提示经导管边缘修复显示改善生存、症状和心衰住院。人们已经认识到房颤合并心房肌病本身可导致房环增大，引起不依赖于左室重构的继发性MR。COAPT试验中的房颤患者继发二尖瓣反流者，其左心房容积明显增大而左心室相对较小，这便支持心房病变机制导致二尖瓣反流。观察性研究已经证实导管消融在恢复窦性心律和环大小以及降低心房MR方面的作用，但是在HFrEF中没有关于心房MR节律控制的随机数据。
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HFpEF中的AF病理生理学
HFrEF和HFpEF患者AF的发病机制和影响存在较大差异。在HFpEF患者中，AF被认为部分是由全身炎症引起的心肌重塑和功能储备异常引起的。虽然左心室舒张储备功能受损是HFpEF的主要异常之一，但相对独立的左房心肌病变可能来自潜在的全身炎症过程，左心房重构也对左心室舒张功能改变产生血流动力学影响。虽然一些患者有单独的左房心肌病作为其HFpEF综合征的主要驱动因素，肥胖被认为是现代HFpEF最常见的危险因素，并越来越多地在年轻的HFpEF患者中被认识到。异位肥胖和整体肥胖都明显与HFpEF的发生有关，但也与AF有关，这表明两种疾病与肥胖存在重叠的因果关系。然而，也有研究提示，与非肥胖HFpEF相比，肥胖型HFpEF AF患病率总体较低。因此，仅凭体重指数并不能完全解释HFpEF发生房颤的风险。而是心外膜脂肪，直接接触心脏的心外膜表面，释放局部炎症和纤维化物质，可能介导心肌重构和AF，并与HFpEF和AF的发生有关。在HFpEF患者中，心外膜脂肪增加与较差的运动耐量、血流动力学、心包约束、心肌重塑、心肌损伤和房颤相关。HFpEF中AF的存在与较差的心房顺应性、肺循环负荷、肺充血、二尖瓣反流和心房扩大介导的心包抑制有关。
因此，在伴有呼吸困难的房颤患者在劳累活动时发生未被识别的HFpEF的比例很高，必须将其纳入有症状性房颤伴HFpEF患者的治疗。
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AF对HFpEF诊断的意义
HFpEF和AF通常共存，但许多临床医生认为AF和EF正常患者的劳力不耐受症状仅与AF有关，而与HFpEF无关。对于总容量超负荷或既往心衰住院的患者，HFpEF的诊断是明确的，当发生心房颤动时，HFpEF和心房颤动的处理是明确的。对于伴有房颤但无总容量过载的呼吸困难患者，传统的超声心动图指标不敏感，常漏诊HFpEF。在这种情况下，劳力性症状可能被错误地归因于AF，而实际上，劳力性肺静脉高压和未被认识的HFpEF生理引起的心排血量受损可能是症状的主要原因。
因此，如果考虑采用导管消融治疗AF症状，则不可忽视HFpEF的诊断，因为在这种情况下，广泛和反复消融可能会加重LA的依从性，而HFpEF指导的改善症状的治疗可能会被忽视。事实上，仅仅是永久性房颤的存在就使HFpEF发生的几率增加了近40倍。LA储备应变力作为左房心肌病程度的指标，可以预测HFpEF的诊断，即使在AF患者中也是如此。迄今已有包括H2FPEF和HFA-PEFF评分在内的评分系统，用于评估用力时异常充盈压力导致HFpEF典型呼吸困难是否为HFpEF。借此评分可与患者共享决策指导使用运动右侧心导管，该方法最适用于预测概率为中等的患者。呼吸困难，EF正常的患者仅出现阵发性或持续性/永久性房颤，这类患者发生HFpEF的可能性处于中等水平，而肥胖、超声心动图异常、衰老和高血压的风险进一步增加。在转诊的不明原因呼吸困难的房颤患者中，>90%的患者有血流动力学异常，往往存在HFpEF。机器学习的心电图分析方法有望无创识别左房心肌病，并预测未来进展性房颤的风险分层。对于AF、严重左房心肌病和左心室肥大的患者，特别是在70岁的男性>患者中，应考虑使用焦磷酸盐显像筛查甲状腺转淀粉样变性，因为tafamidis治疗可延长这种HFpEF生存期并降低HF进展。
HFpEF房颤的生活方式及一般处理
非药物管理通常与HFrEF描述的类似，包括戒酒和促进健康减肥。体重减轻对超重HFpEF合并房颤患者尤为重要，一项随机试验表明，减轻体重可减少房颤复发和心房反向重构。对于大多数肥胖患者，大幅度减肥对静息和运动时的血流动力学、心外膜脂肪以及HFpEF和AF的发生风险都有有利的影响，对运动能力和生活质量方面均有改善。因此，健康减重应被考虑作为HFpEF的基础措施，并减少AF和进展性左房心肌病，但仍需要对超重HFpEF合并房颤患者进行进一步的随机试验。
虽然睡眠呼吸暂停与房颤相关，但这种关系与肥胖的关联被严重混淆。评估持续气道正压治疗睡眠呼吸暂停的随机试验未能减轻AF负担，而持续气道正压治疗的最大结果试验未能减少AF发生率或预防HF。因此，持续气道正压治疗在减轻AF或改善HFpEF结果方面的作用尚有待证实。
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HFpEF合并房颤的药物治疗
SGLT2抑制剂已证明对HFpEF有效，可降低HF住院率，改善生活质量，增加6分钟步行距离，且与房颤状态无相互作用。针对达格列净在已诊断或有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的糖尿病患者（已存在HFpEF风险）的DECLARE-TIMI 58研究发现AF事件发生率降低，提示SGLT2抑制剂可延缓AF的进程。其潜在机制尚不明确，但SGLT2抑制剂可导致心外膜脂肪减少，并伴有中度体重减轻和血浆容积减少，这与它们对血流动力学益处共同作用下，可能降低了房颤的发生。
除了SGLT2抑制剂外，大多数HFrEF药物一般没有被证明对HFpEF有效，包括沙库巴曲-缬沙坦、ARB、ACE抑制剂或BBs。事实上，RATE-AF试验(主要包括HFpEF患者，81%)表明，在率控制方面，BBs和地高辛相比没有好处，而且许多探索性终点，包括利钠肽、患者报告的症状、功能类别和不良事件，都偏向地高辛。β受体-阻断也会减弱运动心率反应，这可能会加剧先前存在的变时功能不全(常见于HFpEF)并加重运动不耐受。事实上，最近的一项随机试验表明，在其他方面稳定的HFpEF患者中，BB的退出改善了症状和功能类别，其中39%有房颤。一般来说，HFpEF合并房颤患者应避免过度的心率控制，以避免变时残余功能进一步减弱，而唯一一项比较心率控制<110 bpm和80bpm的房颤患者(其中许多人可能患有未确诊的HFpEF)的试验结果表明两者并没有差异。TOPCAT研究发现盐皮质激素拮抗剂螺内酯并未降低心力衰竭住院，心脏性死亡或猝死风险。但由于患者特征和遵守研究方案的区域差异，这项试验的解释很复杂。在事后分析中发现，受益仅限于那些正常低值EF的患者，这表明轻度HFrEF患者比真正的HFpEF患者更有效。没有证据显示房颤发生受螺内酯的影响。
与HFrEF一样，HFpEF合并AF患者由于节律紊乱及左房心肌病变，其血栓风险显著增加。HFpEF患者即使是窦性心律也有较高的无症状栓塞性卒中发生率。因此，所有HFpEF和AF患者都受益于直接口服抗凝药物以降低卒中风险。Xa因子抑制剂也可能通过调节蛋白酶激活的受体信号通路在HFpEF中具有直接的抗纤维化作用，尽管这需要进一步研究。
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HFpEF的节律控制策略
虽然目前还没有关于HFpEF节律控制策略的专门随机试验，但鉴于已知或怀疑HFpEF在有症状性房颤患者中的高患病率，现有的试验可能为管理提供一些指导。这些研究总体上表明，系统性使用抗心律失常药物并无益处，而且可能造成伤害(AFFIRM的死亡率更差): HR 1.15 95% CI 0.99–1.34 P=0.08; RACE: HR 1.37 90% CI 0.99–1.89 P=0.11 ，伴更高药物相关的心动过缓事件和较高的起搏器植入率。相反，早期节律控制对心血管死亡和卒中可能有疗效，特别是在HFpEF的早期阶段。EAST-AFNET 4试验对2789例早期房颤患者(房颤发作时间<1年)提出了这一建议，疗效也扩大到了已知HFpEF的亚组(n=442)(图4)。心律控制主要使用抗心律失常药物(主试验中>占80%，HF亚组中94% )，这与早期试验的不同之处是心律控制前AF发作时间短(中位数为36天)。虽然心血管死亡减少，但在主要试验或HFpEF亚组中，全因死亡率或患者症状均无改善。因此，这些数据仍然只能是假设。
对HFpEF患者导管消融术的观察研究表明，对于维持窦性心律的患者，导管消融术后可能改善运动血流动力学。虽然目前还没有专门针对HFpEF患者的导管消融随机试验，但CAPTAF试验(导管消融与房颤药物治疗的比较)和CABANA试验在有症状的AF合并EF保留个体(包括HFpEF患者或有风险的患者)中普遍显示出良好的生活质量益处。如CABANA试验显示，在消融后3个月就能看到有意义的生活质量改善，在消融后1年达到顶峰，并持续随访长达5年。在试验中，HFpEF亚组的主要终点有获益的表现(图4)，但这些发现均来自事后分析，需要随机对照研究进一步确认。年轻患者似乎也从消融中获益更多，并可能为未来HFpEF的随机试验提供参考。阵发性AF和HFpEF患者的心房肌病变程度大约为中度，发展为重度左房心肌病并伴有永久性AF的概率较高(图6)，但导管消融在改善进展中的作用在HFpEF的专门试验进行之前尚不清楚。
图5 HEpEF中永久性房颤的血流动力学后果
图6 HEpEF中AF的自然史
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心房二尖瓣反流和三尖瓣反流、房颤和HFpEF
HFpEF中由AF引起的二尖瓣环增大和二尖瓣环肌病与二尖瓣反流有关。观察性研究表明导管消融可降低二尖瓣反流，随着二尖瓣环和二尖瓣环尺寸减小可恢复窦性节律，经导管二尖瓣修复可改善预后。然而，对于二尖瓣反流和HFpEF患者，导管消融、经导管或外科治疗减少二尖瓣反流的随机试验目前尚无结果公布。
长期存在房颤/心房心肌病的患者，右心房相对于右心室不成比例的增大，可拉伸三尖瓣环，导致严重的三尖瓣反流(TR)，主要源于心房。尽管治疗AF相关严重TR的兴趣日益增加，非常严重的TR引起的心包相对抑制，生理学上呈收缩样，PCWP升高，往往HFpEF诊断也已明确。因此，尽早认识到AF伴HFpEF症状十分重要，它可以有助于理解疾病的进程，后期严重三尖瓣反流、右心衰及双心房心肌病的发生。
在没有随机试验的情况下，手术进行三尖瓣反流的矫正，其风险-收益是未知的。经导管入路降低三尖瓣反流可能改善症状的研究正在进行中，但进一步的结果有待研究。心律控制策略对于改善心房扩大和三尖瓣反流方面的作用是合理的，特别对于房颤发生早期，但其效用尚未证实。
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结论
文献译自：10.1161/CIRCULATIONAHA.122.057444
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