脓毒症20年：经验与教训
脓毒症20年：经验与教训
引言和历史视角
脓毒症这个词来自希腊语“σήψις”，意思是分解或腐烂。它的第一次记录使用是在2700多年前，当时它出现在荷马的诗歌中，后来被用于希波克拉底和盖伦的作品。当疾病的“细菌理论”在 1800 年代发展时，人们认识到脓毒症是由危险的微生物引起的。Hugo Schottmüller在1914年使用了现代意义上的脓毒症一词，他写道：“如果病灶已经发展，致病菌不断或周期性地侵入血液，导致主观和客观症状，则存在脓毒症”。
在过去的二三十年中，人们不断加大努力，以更好地了解脓毒症的病理生理学，完善其定义并改善其管理。1991年，在美国胸科医师学会/重症监护医学学会共识会议（ACCP/SCCM）上，Roger Bone及其同事的工作为脓毒症定义的首次共识铺平了道路。脓毒症被定义为对感染的全身反应，表现为两种或多项全身炎症反应综合征 （SIRS） 标准。重度脓毒症定义为与器官功能障碍、灌注不足或低血压相关的脓毒症，脓毒性休克定义为脓毒症诱发的低血压，尽管进行了充分的液体复苏，但仍持续存在。2001年，一个国际工作组扩大了脓毒症相关诊断标准，但尽管1991年的定义存在重大局限性，但由于缺乏支持证据，定义没有发生重大修订。2016 年，脓毒症和脓毒性休克的第三个国际共识定义 （sepsis-3） 将脓毒症定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，严重脓毒症一词被中止。新定义包括使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的急性变化≥2分来识别器官功能障碍。脓毒性休克被定义为脓毒症的一个亚群，伴有持续低血压，需要血管加压药治疗将MAP升高≥65mmHg，并且在充分液体复苏后血清乳酸>2mmol/L（表 1）
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由SCCM，欧洲重症监护医学学会（ESCIM）和国际脓毒症论坛开发的拯救脓毒症运动在2002年ESCIM年度会议期间启动。随后的工作导致在2004年制定并发布了第一个脓毒症和脓毒性休克管理指南。这些指南已于2008年、2012年、2016年和2021年进行了修订。
本文将主要回顾脓毒症和脓毒性休克管理的演变，重点介绍初始复苏和早期目标导向治疗、静脉输液选择、血管加压药偏好和皮质类固醇争议。
流行病学
脓毒症的真实流行病学仍然值得商榷。多年来定义、筛查和管理的演变，以及编码和计费实践的变化，增加了脓毒症被高报或少报的风险。全球评估更难获得，因为标准化的诊断编码在国际上不太普遍。Fleischmann等人在评估医院治疗的脓毒症的全球发病率和死亡率时发现，低收入和中等收入国家的流行病学数据几乎不存在。该meta分析主要基于高收入国家的数据，发现脓毒症发病率为288例/100,000人年，医院死亡率为17%-26%。2020年发表在《柳叶刀》上的一项研究调查了1990-2017年全球、区域和国家脓毒症发病率和死亡率，结果显示，年龄标准化脓毒症发病率和死亡率的下降与既往研究一致，但全球总发病率至少是以往认为的7倍.全球发病率的显著增加主要是由于纳入了社会人口统计学较低地区的数据，其中一些地区的脓毒症发病率高达100例/000万人年，占总死亡人数的>50%。脓毒症在全世界造成的死亡人数可能超过任何其他疾病，其对低收入和中等收入国家的影响最大。需要全球共同努力应对这一危机，获得更多流行病学数据，并设计针对当前管理指南可能不适用于这一人群的研究。
病理生理学
在Bone等人1997年的工作之前，过度的炎症反应被认为是脓毒症样临床表现的病因。然而，他的工作开创了脓毒症初始炎症反应也与随后的代偿性抗炎反应有关的观点。进一步的研究支持这样一种观点，即炎症和抗炎反应都会发生，并且比以前认为的更持久和复杂。虽然这些反应可能导致组织恢复和根除致病病原体，但它们也可能导致器官功能障碍和由于免疫抑制引起的继发感染。多种因素决定了患者的临床病程，包括年龄、合并症、遗传易感性以及病原体本身的病毒载量和毒力。
炎症和抗炎反应的净效应是不可预测的，并且高度个性化，导致诊断和管理挑战。尽管对脓毒症中复杂的免疫相互作用、促炎和抗炎途径以及促凝血和抗凝血级联反应的理解有所增加，但并未反映在治疗的改善上，因为炎症标志物去除和靶向免疫治疗均未显示出显著获益。一项尝试使用重组人激活蛋白C（Drotrecogin α，活化）调节重度脓毒症的炎症、促凝血和纤溶宿主反应，结果有希望，2001年的一项研究显示，该蛋白可降低死亡率。然而，2012年一项随机对照试验证实，28日或90日死亡率没有降低，严重出血风险也没有增加，之后该产品被撤出市场。
脓毒症病理生理学的详细综述超出了本手稿的范围。然而，我们想强调导致脓毒症的途径的复杂性，以及最佳调节炎症、免疫和凝固反应以改善结局的困难。
脓毒症筛查
多年来，已经提出了多种临床变量和工具来筛查脓毒症或预测与脓毒症相关的医院死亡率，但没有一个被发现是完美的。2016年，Seymour等人开发了一种新的简单模型qSOFA（快速SOFA），并将其纳入脓毒症-3定义指南，作为院内死亡率和ICU住院时间延长的预测指标。它包括意识改变，收缩压≤100mmHg和呼吸频率≥22 / min（各1分;分数范围，0-3）。qSOFA ≥ 2感染患者结局较差的可能性更大。在重症监护室之外，qSOFA表现非常好，其预测有效性与SOFA相似，优于SIRS。ICU患者的情况并非如此，SOFA评分变化为≥2分的院内死亡率预后准确性高于qSOFA。一项旨在验证疑似感染到急诊科就诊患者的qSOFA的国际前瞻性队列研究发现，qSOFA在院内死亡率方面的预后准确性高于SIRS或重度脓毒症。一项大型meta分析（10项研究，n=229,480）比较了SIRS和qSOFA，发现SIRS在脓毒症诊断方面具有更高的敏感性，优于qSOFA，qSOFA在预测医院死亡率方面具有更高的特异性，优于SIRS。尽管qSOFA并非旨在作为脓毒症筛查工具，但过去几年中，关于其最佳使用的不确定性仍然存在，一些研究和批评者强调，与SIRS、MEWS（改良预警评分）和NEWS（国家早期预警评分）等其他工具相比，qSOFA在脓毒症筛查方面不足，敏感性较低。2021年，与SIRS、NEWS或MEWS相比，拯救脓毒症指南建议不要将qSOFA用作脓毒症和脓毒性休克的单一筛查工具。单独的筛查工具，包括基于EHR的自动化工具，没有死亡率的益处。尽管如此，它们有助于脓毒症的早期识别和治疗，应作为医院脓毒症绩效改善计划的一部分，这些计划与降低死亡率有关。
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管理
初始复苏：早期目标导向治疗的时代和之后的几年
1995 年，Gattinoni 等人进行了一项多中心随机试验，研究重症患者以目标为导向的血流动力学疗法，结果显示，使用静脉输液复苏、输血和正性肌力药物以达到超常心脏指数或正常混合静脉血氧饱和度为目标，未能降低死亡率。在 2001 年发表的一项具有里程碑意义的试验中，Rivers 等人假设，如果对严重脓毒症和脓毒性休克患者更早地实施这些干预措施并更快地达到复苏终点，可能会带来益处。与标准疗法组相比，在急诊科随机接受六小时早期目标导向治疗（EGDT）的患者死亡率明显降低（30.5% 对 46.5%；P = 0.009）。死亡率的显著降低促使 EGDT 被迅速采纳为治疗标准，并在 2004 年被纳入脓毒症生存运动指南。然而，这些干预措施和复苏终点中的一些并没有经受住时间的考验，多年来一直受到质疑，结果显示没有益处，增加了医疗资源的使用，甚至可能造成危害。2014 年至 2015 年间，三项大型多中心随机对照试验，即 ProCESS（美国）、ARISE（澳大利亚和新西兰）和 ProMISe（英国）显示，与常规治疗相比，根据 EGDT 方案进行血流动力学管理并不能改善预后。2017 年发表的三项多中心试验（ProCESS、ARISE 和 ProMISe）的单个患者数据荟萃分析报告 PRISM 也证实了这一点。EGDT 和 SSC 的努力很可能有助于优先识别和治疗急诊科脓毒症患者，并改善 "常规治疗"。然而，EGDT 作为针对所有脓毒性休克患者的 CVP 和 ScVO2 目标的规范化治疗并无益处，随后的 SSC 指南也反映了这一点。
根据 Rivers 等人的研究成果，2008 年制定了一项名为 严重脓毒症和脓毒性休克：集束化治疗 的质量衡量标准，并将其纳入 SSC 指南，得到了美国国家质量论坛（NQF）的认可。在 2012 年的 SSC 指南中，该集束化经过修订，分为四个项目，需要在 3 小时内完成（测量乳酸水平、在使用抗生素前进行血培养、使用广谱抗生素、 低血压或乳酸≥ 4 mmol/L时给予 30 mL/kg液体）和 6 小时内完成的 3 个项目（对初始液体复苏无效的低血压患者应用血管加压药以维持 MAP ≥ 65 mmHg；如果液体复苏后持续动脉低血压或初始乳酸≥ 4 mmol/L，则测量 CVP 和 ScvVO2；如果初始乳酸升高，则重新测量乳酸）。2013 年，纽约州卫生局成为第一个采用 SSC 集束化的州卫生局，10 年后，它仍然是唯一一个采用该集束化的州卫生局。2014 年 8 月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）从 2015 年 10 月起采用了严重脓毒症/脓毒性休克早期集束化治疗（SEP-1），但鉴于 ProCESS、ARISE 和 ProMISE 试验的结果在同一时间公布，因此在其最终版本中取消了 EGDT 的有创监测要求。CMS 通过的 SEP-1 将医疗服务提供者分为两个阵营，一个支持，一个反对，或者至少是质疑，因为有相互矛盾的证据证明其益处。Seymour 等人回顾了 2014 年至 2016 年期间向纽约州卫生部报告的数据，结果表明延迟完成 3 小时捆绑式急救与脓毒症和脓毒性休克患者院内死亡率升高有关。导致死亡率上升的原因是抗生素给药的延迟，而不是液体复苏的延迟。在 2018 年一篇旨在更新 SSC 集束化治疗的社论中，Levy 等人建议使用 1 小时集束化 来取代 3 小时和 6 小时集束化。在缺乏有力（甚至适度）证据证明其益处的情况下，采用 1 小时集束化会带来不必要的大量液体复苏和广谱抗生素应用的风险，并可能给急诊科带来巨大负担，由于资源转移，可能会对非脓毒症患者造成潜在影响。尽管纽约州的脓毒症条例降低了脓毒症死亡率，但目前还不清楚其他州采用类似的强制措施是否会产生同样的效果 . 纽约州脓毒症相关死亡率的降低可能与规定实施前相对较差的脓毒症治疗质量和广泛的教育活动有关，而不仅仅是遵守了 SEP-1。在 2021 年发表的一项大型回顾性队列研究中，包括来自使用 Cerner 电子健康记录的美国不同地区医院的 117510 名患者，SEP-1 的实施与脓毒症预后的改善无关。另一方面，在 2022 年发表的一项研究中，Townsend 等人将治疗符合 SEP-1 标准的 112,870 名医疗保险患者与治疗不符合标准的相同数量患者进行了比对，结果显示，符合 SEP-1 标准的患者 30 天死亡率降低了近 5%。关于 SEP-1 的争论以及保留或取消 SEP-1 的主张仍在继续。2021 年发布的最新 SSC 指南将在最初 3 小时内静脉注射至少 30 cc/kg 晶体液的建议降级为建议（弱建议），并允许在无休克和仅 "可能 "出现脓毒症的情况下延长使用抗生素的时间（3 小时而非 1 小时）。
静脉输液：是否有理想的液体，给予多少？
胶体与晶体
历史上，胶体比晶体更常用于复苏，羟乙基淀粉（HES）是最常用的胶体。早在 2001 年就有数据表明，羟乙基淀粉与脓毒症患者的急性肾损伤有关。尽管如此，羟乙基淀粉仍被继续使用，因为人们认为分子量较低（130/0.38-0.45，而不是 200/0.5-0.6）的新型羟乙基淀粉更安全[45,46]。2012 年，一项大型随机对照试验（斯堪的纳维亚淀粉治疗严重脓毒症/脓毒性休克（6S））将 HES 130/0.42 与乳酸林格氏液进行了比较，结果显示，使用 HES 复苏的严重脓毒症患者在第 90 天的死亡风险更高，且更有可能接受肾脏替代治疗。同年发表的晶体液与羟乙基淀粉（CHEST）试验也显示，羟乙基淀粉组与生理盐水组相比，死亡率没有差异，但肾脏替代治疗的比例更高。随后的系统回顾和荟萃分析表明，与晶体液或白蛋白相比，使用 HES 会增加不良事件、输血、急性肾衰竭的风险，并可能增加死亡率，这标志着脓毒症 HES 时代的结束。另一项名为 CRISTAL（胶体与晶体液用于重症患者复苏）的试验发表于 2013 年，发现在低血容量和脓毒性休克患者中，胶体混合组（明胶、右旋糖酐、羟乙基淀粉或 4% 或 20% 的白蛋白）与晶体液的 28 天死亡率没有差异。然而，在这项研究中，胶体对机械通气持续时间、血管加压剂的使用和 90 天死亡率（次要结果）都有益处，而对肾脏替代疗法却没有增加。然而，这项研究存在很多局限性，包括招募时间长达 9 年、接受的液体类型不一致以及与 CHEST 和 6S 试验结果的冲突，因此这些益处很值得怀疑。
白蛋白是一种非合成胶体，多年来一直被使用，初步研究表明，在严重脓毒症患者中，白蛋白比晶体具有潜在的优势。生理盐水与白蛋白液评估 （SAFE） 试验是 2004 年发表的一项大型多中心随机对照试验，比较了 4% 白蛋白和生理盐水在重症监护病房液体复苏的效果，结果显示死亡率、ICU 住院时间、肾脏替代治疗和机械通气持续时间没有差异。然而，一项预先指定的28日死亡率亚组分析显示，重度脓毒症患者白蛋白和创伤患者生理盐水的趋势不显著，创伤亚组的事后分析提示创伤性脑损伤患者白蛋白死亡率更高。此外，2006年发表的一项小型单中心随机对照试验显示，白蛋白给药对危重低白蛋白血症患者有潜在益处。2014年，意大利白蛋白结果脓毒症（ALBIOS）研究（ALBIOS）是一项大型多中心开放标签随机对照试验，表明在严重脓毒症患者中，与单独使用晶体液相比，使用20%白蛋白和晶体液进行复苏并没有提高生存率。在这项研究中，白蛋白替代治疗与血流动力学稍好、血管加压药或正性肌力药支持的持续时间缩短以及累积净体液平衡较低有关。此外，一项针对脓毒性休克患者的事后亚组分析显示，白蛋白组的90日死亡率较低，而脓毒症则不然。然而，这一发现的相关性值得商榷，因为它是对次要结果的事后分析，没有预先指定。一项系统评价和meta分析也表明，白蛋白复苏可能与死亡率降低有关。2021年SSC指南在未造成伤害且对某些亚组有潜在益处的情况下，建议对接受大量晶体液的患者使用白蛋白。ARISS（脓毒性休克中的白蛋白替代治疗）试验是一项多中心随机对照试验，旨在研究脓毒性休克中的白蛋白替代治疗，鉴于先前研究的潜在益处，该试验正在积极招募，并可能提供其他未来答案。
以下是2年的时间线，总结了关键的随机对照试验，比较了复苏与胶体和晶体在危重患者中的效果（图1）。
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平衡晶体与盐水
在治疗脓毒症患者时，临床医生经常面临选择平衡溶液（例如 Plasma-Lyte 和 Lactated Ringers）或非平衡溶液（例如 0.9% 生理盐水）的决定。从历史上看，0.9% 生理盐水是美国最容易获得和广泛使用的溶液 。然而，在过去的十年中，0.9% 的生理盐水由于其高氯特性以及与代谢性酸中毒和 AKI 的相关性而成为脓毒症不太受欢迎的解决方案。0.9%生理盐水的高氯浓度被认为介导血管平滑肌收缩并放大去甲肾上腺素和血管紧张素II诱导的血管收缩，导致肾血流量减少、肾灌注减少和AKI。严重脓毒症的实验大鼠模型已证明，与盐水中高氯化物含量相关的酸中毒、炎症反应、低血压和死亡风险增加。在健康人中，与 Plasma-Lyte 相比，输注 2 升 0.9% 生理盐水可显着降低肾动脉血流速度、肾皮质组织灌注、尿液产生和血管外液体积聚。
2012 年，一项前瞻性、开放标签、序时试验（n = 1533）在单中心重症监护病房交替使用限制性氯化和自由氯化静脉输液策略，结果显示限制性氯化策略显著降低了 AKI 和 RRT。然而，2015 年发表的一项多中心、双盲、群组随机、双交叉试验 SPLIT 试验并未发现这种益处，该试验旨在研究平衡晶体液与生理盐水相比对重症监护病房入院患者肾脏并发症的影响。该研究每组招募了约1100名患者，结果显示，90天后AKI无明显差异，血浆-Lyte组9.6%的患者发生AKI，而生理盐水组为9.2%。此外，两组患者的 RRT 使用率和院内死亡率也没有差异。由于输液量不大（中位数为 2 L），且危重病人和脓毒症患者的比例较小，许多人质疑该研究对病情较重的危重病人没有益处。2017 年，SALT（生理盐水对乳酸林格氏液或血浆-Lyte）试验（n = 974）主要是为了评估电子健康记录中软件工具的使用情况，以比较重症监护病房中生理盐水和平衡晶体液的使用情况，该试验也未显示平衡晶体液降低了包括死亡率、新的 RRT 或持续性肾功能障碍（30 天内主要不良肾脏事件-MAKE30）在内的综合结果。2018 年，在一家大型大学附属医院同时进行的两项务实、多重交叉试验发表，结果显示平衡晶体液更适用于非危重病人（SALT-ED）和危重病人（SMART）。等渗溶液和重大肾脏不良事件（SMART）试验在一家学术中心的 5 个重症监护病房招募了 15802 名患者，每个重症监护病房每月交替使用平衡晶体液或生理盐水。患者接受生理盐水还是平衡晶体液取决于他们入院时所在病房的随机分配。研究显示，与生理盐水（15.4%）相比，接受平衡液体组的综合结果明显降低（14.3%）。不过，MAKE30 的单项指标并无明显差异。结果的差异似乎主要是由内科 ICU 患者和患有脓毒症或有肾脏替代治疗史的患者造成的。对 SMART 试验的二次分析（仅包括内科 ICU 败血症入院患者（n = 1641））也显示，在该人群中使用平衡晶体液有益，因为与生理盐水相比，平衡晶体液可降低 30 天院内死亡率（26.3% 对 31.2%）。2020 年，Hammond 等人发表的一项荟萃分析（包括 13 项使用平衡晶体液或生理盐水复苏重症成人的随机试验）显示，在脓毒症队列中，住院死亡率相似，但使用平衡晶体液时 MAKE30 的几率较低。鉴于 SMART 试验的局限性（单中心、非盲法、缺乏患者个体随机化）和累积证据的整体低质量，2021 年 SSC 指南仅 "建议"（弱建议）使用平衡晶体液代替生理盐水进行复苏，以待进一步研究。
自 2021 年 SSC 指南发布以来，已发布了两项大型多中心随机对照试验（BaSICS 和 PLUS），结果显示平衡溶液和生理盐水对重症患者的治疗效果没有显著差异。2021 年发表的平衡溶液重症监护研究（BaSICS）是一项大型多中心、双盲、随机对照试验，在巴西的 75 个重症监护中心进行。共有 11,052 名患者被随机分配使用 Plasma-Lyte 148 或 0.9% 生理盐水作为重症监护病房的所有液体给药，90 天存活率为主要结果。研究结果显示，平衡溶液组的 90 天死亡率为 26.4%，而生理盐水组为 27.2%（调整后 HR 为 0.97（95% CI，0.90-1.05））。平衡溶液的次要结果（包括 AKI 率、RRT 和对脑外伤患者的潜在伤害）也没有差异。Plasma-Lyte 148 与 Saline (PLUS) 研究是另一项大型双盲、随机、对照试验，在澳大利亚和新西兰的 53 个 ICU 中进行，主要结果是 90 天时全因死亡。共有 5037 名患者被随机分配至 Plasma-Lyte 148 或盐水组。主要结局没有差异，Plasma-Lyte 148 组的 90 天全因死亡率为 21.8%，而盐水组为 22%。任何次要结果均未发现差异，包括新开始的 RRT 或最大肌酐水平升高。
BaSICS 和 PLUS 试验的结果以及 SPLIT 试验的结果似乎与 SMART 试验的结果不一致，这使得 2021 年 SSC 支持脓毒症患者使用平衡晶体的建议更加弱化。PLUS 试验之后，Hammond 等人于 2022 年发表了更新的荟萃分析，包括 BaSICS 和 PLUS 的结果。该荟萃分析表明，平衡晶体很有可能降低死亡率，尽管在统计上不显著 ，与使用盐水相比，使用平衡晶体的效果范围为死亡风险相对降低 9% 到相对增加 1% 。在当今的实践中，没有足够的证据表明在不同的 ICU 人群中建议使用平衡晶体而不是盐水 。患者的特征、潜在的合并症以及平衡晶体的可用性和成本可能在选择最合适的液体时发挥作用。例如，对于需要大量液体的患者、患有糖尿病酮症酸中毒或患有高氯性代谢性酸中毒的患者，可以看到平衡晶体的潜在益处。另一方面，脑外伤患者也存在潜在的危害。需要更多的研究来确定哪些患者能够从限氯液体复苏策略中获益最多（图 2）。
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自由与限制性液体复苏策略
液体复苏被认为是脓毒症或脓毒性休克患者初始治疗的关键治疗措施，被认为可改善临床结局。缺乏关于适当复苏脓毒症患者所需液体量的证据，导致实践存在显著差异，患者要么过度复苏，要么复苏不足，要么在转移到重症监护病房后晚期复苏。Rivers 的试验通过招募在 20 分钟内进行 30 至 30 cc/kg 晶体液激发后持续低血压的脓毒症患者，然后每 500 分钟推注 30 mL 以达到 8-12 mmHg 的 CVP，从而标准化液体复苏。与标准治疗（6 L对5.3 L）相比，该策略导致EGDT组在前5小时内施用的液体量显著增加，但两组最终在13小时接受相同量的液体（4.72 L）。鉴于EGDT试验显著降低了死亡率，SSC采用了这种方案化的定量复苏策略，直到2016年更新，当时建议根据三项大型多中心随机对照试验（PROCESS，ARISE和PROMISE）进行了更改，显示这种方法没有益处。由于这三项试验中随机化前的平均液体量约为30mL/kg，因此SSC指南“强烈”推荐在最初30小时内给予至少3mL/kg晶体液，尽管有“低质量证据”证明其有益。此外，鉴于新数据显示CVP的静态测量不能预测液体反应性，SSC放弃了CVP测量作为液体复苏的指导，并建议使用动态变量而不是静态变量来预测液体反应性（弱推荐）。鉴于该证据的低质量水平，30mL/kg继续受到挑战，来自小型试验的一些数据表明限制性液体策略有益。Silversides等人的一项系统评价和meta分析显示，在脓毒症或急性呼吸窘迫综合征成人患者中，与自由治疗或标准治疗相比，保守或复苏补液策略可增加无呼吸机天数，缩短ICU住院时间，但未增加急性肾损伤或肾脏替代治疗.在资源有限的低收入国家，自由的液体策略会增加呼吸衰竭和死亡的风险。这一结局可能是由于这些国家的患者特征、基础疾病和缺乏足够的机械通气支持的差异造成的。一项研究显示，脓毒性休克患者早期去甲肾上腺素可提高6小时休克控制，心源性肺水肿发生率降低。这种方法在缺乏适当呼吸机支持的情况下可能有益。这些人群和资源依赖性发现对所有脓毒症患者普遍复苏方法的有效性提出了许多疑问。在2017年发表的一项多中心回顾性分析中，Seymour等人显示，在纽约，脓毒症强制紧急治疗期间，死亡率与完成推注液体的时间无关。2020 年，Meyhoff 等人发表了一项系统评价，涉及 637 年之后发表的 9 项随机对照试验的 2015 名患者，显示低容量组与高容量组在全因死亡率或任何次要或探索性结局方面没有差异。尽管如此，作者承认缺乏支持这两种方法的证据。
2021 年 SSC 指南承认缺乏良好的数据来推荐在初始快速推注液体后使用限制性与自由性液体策略。2022 年，脓毒性休克输液疗法的保守与自由疗法 （CLASSIC） 试验发表，显示限制性和标准液体治疗在 90 天死亡率或任何次要结局方面没有差异。这项研究纳入了来自 31个欧洲 ICU 的 1554 名脓毒性休克患者，随机接受限制静脉输液或标准静脉输液治疗。重要的是要注意，纳入的患者在随机分组之前必须接受至少1L的液体。基于这种设计，该研究没有涉及初始液体复苏，也没有挑战30cc/kg推注。最近，人们期待的 CLOVERS（脓毒症早期液体复苏或血管加压素）试验发表了。该研究由 PETAL 网络开展，在 60 个美国中心招募了 1563 名患者，随机分配给优先使用早期血管加压剂的限制性策略或自由策略，假设限制性输液策略可降低第 90 天出院回家前的全因死亡率。研究结果表明，主要结局（第90天出院回家前死亡）或任何次要结局（包括新的有创机械通气或开始 RRT）均无差异。头 24 小时内静脉输液量的差异约为 2.1 升（1.2 升与 3.2 升）。尽管 CLOVERS 并未证明限制性输液方法的优越性，但它显示了非劣效性。
未来对限制性输液策略和自由输液策略进行比较的研究应尝试确定哪些亚组患者可从其中一种方法中获益。目前的证据表明，这两种方法似乎都是安全的，2023 年临床医生可以根据对患者体液状态和反应的分析，在第一次液体快速输注后对患者进行个体化的液体复苏，但还需要找到更先进的方法，以便更好地识别这些亚组。
血管加压药
血管加压药的选择
多年来，通过多项随机对照试验和荟萃分析对初始血管加压素的选择进行了评估，最终推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线药物。然而，各种血管加压剂的证据质量不尽相同，多巴胺的证据质量较高，血管加压素的证据质量中等，肾上腺素和去氧肾上腺素的证据质量较低，血管紧张素 II 的证据质量很低。2021 年 SSC 指南建议使用去甲肾上腺素作为一线血管加压药，并建议在使用去甲肾上腺素后再使用血管加压素。本段将讨论现有证据和未来可能开展的研究。
2004 年发布的第一份 SSC 指南建议将去甲肾上腺素或多巴胺通过中心静脉导管作为首选血管加压药，以纠正脓毒性休克患者的低血压。然而，2010年的一项大型里程碑式试验（SOAP II，n = 1679）比较了多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的效果，结果显示28天死亡率没有差异，但多巴胺的心律失常风险明显更高（24.1%对12.4%，p < 0.001），因此在2012年SSC指南更新中，去甲肾上腺素成为脓毒症患者的首选血管抑制剂。此外，2015 年对 11 项随机对照试验进行的系统回顾和荟萃分析比较了去甲肾上腺素和多巴胺，结果表明去甲肾上腺素的血流动力学状况更好，不良事件和心律失常的风险更低，总体死亡率更低（RR 0.89; 95% CI 0.81-0.98 ）。因此，在 2023 年，多巴胺在脓毒性休克中的应用应仅限于选择性心动过缓或无法使用去甲肾上腺素的患者。
脓毒性休克患者被认为相对缺乏血管加压素。早期的病例系列和小型随机研究显示，使用血管加压素可减少儿茶酚胺的需求量，并具有潜在的肾脏保护作用。尽管没有大型随机对照试验显示血管加压素的益处，但这些发现促使血管加压素的使用在 21 世纪初有所增加。2008 年，一项大型随机对照试验（VASST，n = 778）显示，在去甲肾上腺素基础上加用血管加压素与单独使用去甲肾上腺素相比，28 天死亡率没有差异。然而，在一项亚组分析中，在休克程度较轻（去甲肾上腺素剂量小于 15 µg/min）的患者中，观察到在去甲肾上腺素基础上加用血管加压素的 28 天死亡率有降低的趋势（26.5% 对 35.7%，p = 0.05）。在 VASST 之后，一些系统回顾和荟萃分析对血管加压素的潜在生存益处得出了相互矛盾的结论。VASST 的进一步分析还表明，血管加压素可能会降低肾衰竭的风险。2016 年发表的 VANISH（脓毒性休克初始治疗中的血管加压素与去甲肾上腺素）试验直接比较了血管加压素与去甲肾上腺素的使用情况（而不是像 VASST 那样作为去甲肾上腺素的附加疗法），主要结果是 28 天无肾衰竭存活。研究显示，在无肾衰竭天数或 28 天死亡率方面，血管加压素和去甲肾上腺素没有明显差异（30.9% 对 27.5%；RR 1.13（95% CI 0.85-1.51））。虽然血管加压素并未降低肾损伤的风险，但其使用与较低的肾脏替代治疗（RRT）率有关。这种潜在的益处主要来自非幸存者组，因此需要谨慎解读。最近的系统综述和荟萃分析表明，血管加压素在脓毒性休克中是安全的，与儿茶酚胺合用时可降低心律失常的风险，并可降低 RRT 率，但对死亡率没有影响，而且可能与较高的肢端缺血风险相关。2021 年 SSC 指南建议在去甲肾上腺素剂量达到 0.25-0.5 μg/kg/min 时开始使用血管加压素。脓毒性休克患者开始使用血管加压素的最佳时机仍有争议，有些人赞成在早期使用较低剂量的去甲肾上腺素。
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在过去 20 年中，去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管加压药一直优于肾上腺素。对去甲肾上腺素的偏好主要是肾上腺素发生不良事件的总体风险较高。在疗效方面，一项随机对照试验未能显示去甲肾上腺素和肾上腺素之间的差异。另一项多中心随机对照试验（n=330）比较了单独使用肾上腺素与去甲肾上腺素加多巴酚丁胺治疗脓毒性休克的效果和死亡率差异无统计学意义。肾上腺素与内脏血管收缩、高乳酸血症、高血糖和快速性心律失常的风险增加有关。脓毒性休克患者在去甲肾上腺素基础上加用肾上腺素的最佳时机尚不清楚，可能需要个体化。目前，肾上腺素可被视为无法获得去甲肾上腺素的地区以及重度脓毒性休克和心功能不全患者的一线药物。
去氧肾上腺素是一种纯α受体激动剂，具有纯动脉和静脉血管收缩，其对心输出量的影响是可变的。它是一种明显不如去甲肾上腺素效力的血管加压药，去氧肾上腺素单药治疗不太可能足以治疗脓毒性休克患者。一项小型随机对照试验 （n = 32） 比较了去氧肾上腺素与去甲肾上腺素对脓毒性休克患者的初始血流动力学支持，结果显示无显著差异。然而，与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素组患者在血管加压药剂量显著降低的情况下平均动脉压更高，每组有一半患者也接受了多巴酚丁胺治疗，因此很难根据这项小型研究得出去氧肾上腺素单药治疗等同于去甲肾上腺素的结论。此外，一项大型回顾性队列（n=27,835）评估了2011年全国去甲肾上腺素缺乏相关的患者治疗变化和结局，结果显示，在医院缺乏期间，住院死亡率较高，去氧肾上腺素是最常用的替代血管加压药。尽管去氧肾上腺素总体上不如去甲肾上腺素，但对于脓毒性休克和心房颤动患者，去氧肾上腺素的心率低于去甲肾上腺素，因此对一些重症监护医生仍有吸引力。然而，这些心率的适度降低是否与有意义的临床结果有关，需要进一步研究。
中心静脉和外周静脉给药
静脉注射血管加压药用于治疗在接受液体挑战后血流动力学持续不稳定的分布性休克患者。一直以来，由于担心外渗会造成局部组织损伤，血管加压药都是通过中心静脉导管给药。过去 10 年中，多项小型研究和系统性综述显示，总体外渗风险小于 5%，且不会继发长期后遗症。当血管加压药通过导管输注到肘前窝远端且输注时间超过 6 小时时，风险可能会更高。ARISE 试验的数据显示，42% 的患者通过外周管路开始使用血管加压药，血管加压药的使用时间更短，且无明显不良后果。对于缺乏中心静脉导管插入的可用性和专业知识的环境而言，确定血管加压剂外周给药的安全性非常重要。一项关于非洲重症监护资源的调查显示，25% 的受访者 "从未 "使用过中心静脉导管。在乌干达进行的一项小型试点试验表明，在重症监护室外对脓毒性休克患者进行外周去甲肾上腺素给药是可行的、安全的，而且在资源匮乏的环境中可能会提高死亡率。2021 年，SSC 指南发布了一项弱建议，建议在中心静脉导管固定之前，通过外周导管启动血管加压药。2023 年，CLOVERS 试验也表明通过外周给予血管加压药是安全的，在 500 名通过外周接受血管加压药的患者中，仅有 3 例发生外渗。
抗感染治疗
抗生素的选择和时机仍然是脓毒症综合治疗不可或缺的组成部分。在过去的 20 年中，人们一直在尝试平衡早期使用适当抗生素治疗的益处与治疗延迟和不必要的 "广谱 "抗生素治疗带来的风险。
抗生素的使用时机
2021 年 SSC 指南建议尽快使用抗生素治疗，对于脓毒性休克或脓毒症可能性较高的患者，最好在 1 小时内使用。然而，在没有休克的情况下，随着脓毒症可能性的降低，指南建议进一步检查，最好在最初 3 小时内进行，然后再决定是否需要进行抗生素治疗。此外，在 2016 年的 SSC 指南中，脓毒性休克和脓毒症在最初一小时内给予抗生素治疗的证据等级分别降为 "低 "和 "极低"，而这两种情况的证据等级均为 "中等"。指南的这一变化反映出多项研究显示，早期应用抗生素治疗可降低死亡率，这主要体现在脓毒性休克患者身上。尽管证据质量不高，2021 年 SSC 指南仍然维持了 "强烈 "建议，即对潜在的脓毒性休克患者在 1 小时内进行抗生素治疗，因为该人群的总体死亡风险较高，且延迟抗生素治疗会导致不良后果。虽然数据有限，但这些建议与资源有限国家的建议非常相似 . 2022 年发表的一项前瞻性多中心队列（包括约 3000 名患者）显示，脓毒性休克患者每延迟 1 小时使用抗生素，死亡风险就会增加，而非休克患者的死亡风险则不会增加。最近的另一项大型回顾性队列（包括 7.4 万名患者）显示，脓毒症患者延迟抗生素治疗与恶化为脓毒性休克的风险增加有关，但死亡率没有显著增加。总体而言，目前的数据支持 2021 年 SSC 建议。
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抗生素的选择
脓毒性休克患者开始不适当的抗生素治疗会导致死亡率大幅上升。在选择合适的经验性抗生素方案时，必须考虑患者的病史，包括合并症和潜在的免疫功能低下状况、是否存在留置装置、既往感染耐多药微生物的病史、既往住院情况、抗生素使用情况以及当前感染的部位。因此，只有当患者是 MRSA 的高危人群（反复伤口感染、血液透析患者、反复住院、有 MRSA 感染或定植史等）时，才建议使用覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的经验性抗菌药物。观察性数据显示，对已知有 MRSA 感染的患者来说，较早使用 MRSA 会带来更好的治疗效果，但对 MRSA 阴性的患者来说，可能会增加不良事件和死亡率。对于随后 MRSA 培养阴性或鼻腔 MRSA 阴性的肺炎患者，停止 MRSA 经验性覆盖可获得更好的治疗效果 . 对于耐多药（MDR）革兰氏阴性杆菌（GNR）的覆盖，2021 年 SSC 指南仅 "建议 "对 MDR 微生物高风险患者进行双重抗生素覆盖，而对 MDR 风险较低的患者则建议不要进行双重抗生素覆盖 . 一项包括 13 个 RTC 的大型荟萃分析显示，在重症脓毒症成人 ICU 患者中，单一抗生素治疗与联合抗生素治疗在死亡率或其他重要结果方面没有差异。因此，在选择合适的抗生素用于 GNR 覆盖或决定是否需要双重覆盖时，必须考虑患者的病史、当地抗生素图谱以及社区的 MDR 发生率。
抗真菌覆盖范围
真菌感染导致的脓毒性休克患者死亡风险很高。然而，数据并不完全支持早期经验性抗真菌治疗，尤其是在非中性粒细胞减少的患者中。一项多中心 RCT 研究表明，与安慰剂相比，米卡芬净在 ICU 获得性脓毒症的非中性重症患者中的经验性治疗未能显示出生存获益。因此，与 2016 年的 "建议 "相比，2021 年 SSC 指南仅 "建议 "对真菌感染高风险患者进行抗真菌治疗。经验性治疗的决定和抗真菌药物的选择取决于患者和感染相关的多种因素，中性粒细胞减少和器官移植后患者经验性治疗的潜在获益最大。
抗生素持续时间和脓毒症生物标志物的作用
建议每天进行抗生素降级评估，并根据培养结果和微生物敏感性（如有）调整抗生素。影响抗生素疗程的因素有很多，包括感染源、致病微生物、充分的源控制或缺乏源控制，以及患者的免疫和临床状态 . 从历史上看，抗生素疗程较长是首选，但在过去十年中，抗生素治疗的总体趋势是缩短疗程，肺炎、腹腔内感染和非复杂性革兰氏阴性菌血症的累积数据支持这种做法 . 传染病专家会诊与缩短抗生素降级时间和改善脓毒症治疗效果有关，尤其是在 MRSA 或 MDR GNR 患者中。
对于疑似脓毒症和脓毒性休克患者，不应使用降钙素原等生物标志物来决定是否开始抗生素治疗。不过，它们可以与临床评估一起用于停用抗生素。降钙素原是在重症和非重症患者中研究最多的脓毒症生物标志物。随机对照试验并未发现脓毒症患者在开始使用抗生素时使用降钙素原有任何明显的益处，社区获得性肺炎指南建议，无论降钙素原血清水平如何，都应开始抗生素治疗，因为降钙素原的灵敏度变化很大，而且如果降钙素原血清水平较低而不使用抗生素，会增加死亡率。另一方面，使用降钙素原指导停用抗生素被认为是安全的，而且与缩短抗生素治疗时间和可能提高死亡率相关。降钙素原检测的可用性和成本可能是在中低收入国家（LMICs）使用的障碍。小规模队列研究显示，在中低收入国家使用降钙素原和 C 反应蛋白 (CRP) 可能有益。不过，在提倡广泛使用前，还需要进行更多的研究，以确定潜在的获益情况和成本效益。单核细胞分布宽度是一种新的感染生物标志物，已被证明至少等同于降钙素原和 CRP，甚至超过它们。
未来十年，可能会出现更多的脓毒症生物标志物，并有可能将这些生物标志物结合到一项检测中，从而有助于抗生素的使用、选择和持续时间。
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糖皮质激素辅助疗法
有关在脓毒症中使用类固醇的轶事数据可追溯到 20 世纪 50 年代，20 世纪 60 和 70 年代发表的小型随机对照试验显示了相互矛盾的结果。20 世纪 80 年代，多中心试验试图回答有关类固醇的使用、剂量和受益最大的潜在亚组（可能是革兰氏阴性杆菌败血症）的争议性问题。1987 年，发表了两项多中心试验，将患者随机分配给大剂量甲基强的松龙（30 mg/kg）和安慰剂，结果表明大剂量皮质类固醇对治疗严重脓毒症和脓毒性休克没有益处，而且可能会增加与继发感染有关的死亡率。继这些研究之后，IDSA 于 1992 年建议在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时不要常规使用类固醇。20 世纪 90 年代的几项荟萃分析表明，激素对各种脓毒症没有益处。十年后，脓毒性休克患者肾上腺相对功能不全的概念和全身炎症诱导的糖皮质激素受体抵抗促使人们对延长低剂量皮质类固醇的疗程重新产生兴趣。2002 年，Annane 等人的研究表明，与安慰剂相比，小剂量氢化可的松（每 6 小时静脉注射 50 毫克）和氟氢可的松（每天 50 微克）的 7 天疗程可降低脓毒性休克和相对肾上腺功能不全患者的死亡率（53% 对 63%）和血管加压疗法的中位持续时间。该研究招募了 300 名脓毒性休克的成年患者，他们都接受了简短的促肾上腺皮质激素测试，以确定肾上腺功能相对不足的患者。鉴于这项研究的结果，2004 年 SSC 指南建议对脓毒性休克患者使用皮质类固醇。2008 年，脓毒性休克的皮质类固醇治疗（CORTICUS）试验发表，结果显示氢化可的松并不能降低脓毒性休克患者的死亡率，无论他们对促肾上腺皮质激素的反应如何。与 Annane 等人的试验相比，CORTICUS 试验将患者（n = 499）随机分配给不含氟氢可的松的更长时间（11 天）的氢化可的松减量，而安慰剂则在 72 小时内（而不是 8 小时内）入组，入组时根据 SAPS II 纳入的病人更少，并且降低了安慰剂组的死亡率（32% 对 61%）。这些差异可能是导致两项研究结果不同的原因。与 Annane 等人的试验类似，氢化可的松也能更快地逆转休克，但在 CORTICUS 试验中，氢化可的松组继发感染的发生率更高。鉴于 CORTICUS 试验的结果，2008 年 SSC 指南建议（与 2004 年的 "建议 "相比），只有在确定血压对液体复苏和血管加压疗法反应不佳的成人脓毒性休克患者才静脉注射氢化可的松，并且不使用促肾上腺皮质激素刺激试验。随后进行了几项系统回顾和荟萃分析，有些显示死亡率有所改善，有些则没有，但大多数显示氢化可的松可改善休克逆转。2016 年发表的氢化可的松预防脓毒性休克（HYPRESS）试验是首个将严重脓毒症患者（n = 380）随机分配给氢化可的松（连续输注 200 毫克/天 × 5 天，然后逐渐减少至第 11 天）或安慰剂的 RCT。结果显示，脓毒性休克（主要结果）和死亡率（8.8% 对 8.2%）的进展没有差异。
2016 年的 SSC 指南与 2008 年相比没有重大变化，只是建议如果足够的液体复苏和血管加压疗法可以恢复血流动力学稳定，则不使用静脉注射氢化可的松治疗脓毒性休克患者。在 2008 年 SSC 指南发布十年后，2018 年同时发布了 ADRENAL 和 APROCCHSS 这两项研究类固醇对脓毒性休克影响的最大随机对照试验，使现状发生了些许改变。脓毒性休克重症患者的皮质类固醇辅助治疗（ADRENAL）将 3658 名需要机械通气的脓毒性休克患者随机分为 200 毫克/天和持续输注氢化可的松或安慰剂 7 天。研究结果表明，与安慰剂相比，输注氢化可的松并不能显著降低 90 天死亡率（27.9% 对 28.8%）。与安慰剂相比，氢化可的松组患者的休克缓解速度更快（中位持续时间：3 天对 4 天）。虽然氢化可的松组患者初次接受机械通气的时间较短，但在存活天数和无需机械通气的天数上没有显著差异。另一方面，活化蛋白 C 和皮质类固醇治疗人类脓毒性休克（APROCCHSS）试验是一项多中心随机试验，采用二乘二的因子设计，旨在检验氢化可的松加氟可的松疗法或活化的 Drotrecogin alfa 可改善脓毒性休克患者临床预后的假设。在 Xigris 于 2011 年退出市场后，该试验继续采用两组平行试验，将 1241 名患者随机分为氢化可的松剂量 50 毫克静脉注射，每 6 小时一次，外加 50 微克口服氟氢可的松，或安慰剂，持续 7 天。与 ADRENAL 相反，该试验显示，与安慰剂相比，氢化可的松加氟氢可的松治疗的 90 天死亡率较低（43% 对 49%）。次要结果也有利于氢化可的松加氟氢化可的松组，与安慰剂组相比，氢化可的松加氟氢化可的松组的 180 天死亡率较低，无血管加压疗法天数和无器官衰竭天数较高，但无呼吸机天数相似。严重不良事件的发生率没有差异。目前还不清楚为什么 APROCCHSS 显示皮质类固醇降低了死亡率，而 ADRENAL 却没有。是氟氢可的松的作用，还是 APROCCHSS 纳入的病人病情更严重？皮质类固醇是否只对极重症患者的死亡率有益？2010 年进行的一项规模小得多的随机对照试验（COIITSS）显示，增加口服氟氢可的松并未导致死亡率出现统计学意义上的显著改善，尽管该研究可能未达到检测这种差异的能力。包括 APROCCHSS 和 ADRENAL（n = 9564）在内的 37 项随机对照试验的系统回顾和荟萃分析表明，与安慰剂相比，皮质类固醇可降低成人脓毒症患者 28 天的死亡率。Annane 等人进行的一项科克伦荟萃分析（包括 61 项研究性试验（n = 12,192 例））也显示，皮质类固醇可能降低了 28 天死亡率和住院死亡率。相反，另一项包括 22 项研究性试验（n = 7297）的系统综述和荟萃分析表明，脓毒性休克患者使用小剂量皮质类固醇后，死亡率没有差异，但休克持续时间、机械通气和重症监护室住院时间均有所缩短。
在 APROCCHS 和 ADRENAL 研究结果的推动下，2021 年 SSC 指南中包含了一项微弱的建议，即支持对液体复苏后持续休克的患者使用皮质类固醇（氢化可的松 200 mg/天，每 6 小时静脉注射 50mg，或在开始使用去甲肾上腺素或肾上腺素≥0.25 mcg/kg/分钟至少 4 小时后持续输注）。
关于低剂量皮质类固醇与感染性休克患者死亡率获益之间的关系以及添加氟氢可的松是否具有任何额外益处的争论尚未解决。最近一项包括 88,275 名患者的多中心队列研究表明，在脓毒性休克成年患者中，添加氟氢可的松优于单独使用氢化可的松，并且与死亡或出院至临终关怀的主要综合结局的调整绝对风险差异降低 3.7% 相关。2023 年 5 月，对感染性休克成人低剂量氢化可的松进行的患者水平荟萃分析表明，与安慰剂相比，氢化可的松与感染性休克患者 90 天死亡率降低无关。除了未使用血管加压药的天数（平均差异为 1.24 天）外，次要结局也没有显著差异。然而，该荟萃分析并未排除氢化可的松与氟氢可的松的潜在死亡率益处（90 天死亡率的 RR 为 0.86）。在我们目前的实践中，我们使用 静脉注射氢化可的松200 mg/天加 50 mg 口服氟氢可的松，因为氟氢可的松具有潜在益处，且额外风险极小或没有（图 3）。
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红细胞的施用和输血阈值
1999 年，TRICC（重症监护中的输血要求）试验表明，在大多数重症患者（包括脓毒症患者）中，限制性红细胞输注策略（血红蛋白目标为 7-9 g/dL）与自由性策略（血红蛋白目标为 10-12 g/dL）同样有效，甚至更优。根据这项研究，2004 年、2008 年和 2012 年的 SSC 指南均建议在血红蛋白降至 <7g/dL 时输注红细胞。但是，这一阈值不包括早期复苏阶段，即根据 EGDT，混合/中心静脉血氧饱和度＜70% 的患者的血细胞比容输血阈值为＜30%。2014 年，大型多中心研究 TRISS 试验将 1005 名脓毒性休克患者随机分为血红蛋白阈值较低（≤7 g/dL）的血细胞输注组和血红蛋白阈值较高（≤9 g/dL）的血细胞输注组，结果显示低阈值组的 90 天死亡率、缺血事件和生命支持的使用情况相似，但输血次数较少。2016 年，鉴于 TRISS 结果以及 PROCESS、ARISE 和 PROMISE 均显示 EGDT 与常规治疗之间的死亡率无差异，SSC 指南强烈建议采用限制性策略（输血阈值 < 7g/dL）。2017 年，一项小型随机单中心试验 TRICOP（重症肿瘤患者的输血要求）显示，脓毒性休克的成年癌症患者采用宽松策略（<9 g/dL）可获得生存获益。然而，作者本人认为这一结果只是假设。2019 年，Hirano 等人进行了系统回顾和荟萃分析，包括 TRICC、TRISS 和 TRICOP 的数据，结果显示限制性输血策略和自由输血策略在死亡率方面没有差异。2021 年 SSC 指南坚持了 2016 年的强烈建议，支持限制性输血策略，但证据质量从强变为中等。2021 年后，我们没有发现任何针对这一问题的重要相关 RCT。因此，在 2023 年，我们认为几乎所有脓毒性休克患者都应遵循限制性输血策略（<7 g/dL），同时也承认稍高的阈值（<8 g/dL）可能会使一小部分患者受益。
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血糖控制
2004 年 SSC 指南包括一项 D 级建议，即严重脓毒症患者的血糖应维持在 150 毫克/分升以下。这一建议的主要依据是一项针对外科 ICU 患者的大型单中心试验，该试验显示，与常规胰岛素治疗（血糖维持在 <215 mg/dL）相比，强化胰岛素治疗（血糖维持在 80-110 mg/dL）可使患者生存获益，尽管强化胰岛素治疗组发生低血糖的风险更高。在同一作者于 2006 年发表的另一项试验中，与外科重症监护病房不同，内科重症监护病房的胰岛素强化治疗尽管降低了发病率，但并没有带来生存获益。2009 年，NICE-SUGAR 是一项大型多中心试验，对 6104 名内科和外科患者随机进行强化血糖控制（血糖目标值为 81-108 mg/dL）或常规血糖控制（血糖目标值小于 180 mg/dL），结果显示，强化血糖控制比常规血糖控制增加了 90 天死亡率（27.5% 对 24.9%）。手术患者和内科患者的这一结果相似。根据 NICE-SUGAR 及其他随机试验和荟萃分析的结果，2016 年 SSC 指南建议脓毒症和脓毒性休克成人患者的血糖目标值为 <180 mg/dL。2021 年，SSC 对该人群启动胰岛素治疗的建议没有改变（>180 mg/dL）。然而，建议的典型血糖目标为144-180mg/dL（与110-180mg/dL相比）。这一变化与美国糖尿病协会的指南和大型荟萃分析结果保持一致，建议将血糖（110-144mg/dL）的目标增加至（144-180mg/dL）。
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维生素C的争议
2017 年，Marik 等人发表了一项小型回顾性前后临床研究（n = 47），显示静脉注射维生素 C、氢化可的松和硫胺素治疗与死亡率绝对风险的大幅降低（>30%）有关 。类似规模和设计的研究本应只是一个假设。相反，这项研究获得了媒体和公众的极大关注，"维生素 C 鸡尾酒 "被描绘成治疗脓毒症的良药，在医学界得到了一些早期采用。在几项多中心随机对照试验中，这种显著的生存获益并没有被复制。CITRIS-ALI 表明，脓毒症和 ARDS 患者服用维生素 C 后死亡率较低，但这只是次要的探索性结果。ACTS 试验显示没有差异，而 VITAMINS 则显示维生素 C 有潜在危害。基于低质量的证据，2021 年 SSC 指南发布了反对静脉注射维生素 C 的弱建议。在这些指南发布后，又有两项随机对照试验发表：2021 年的 VICTAS 显示死亡率无差异，2022 年的 LOVIT（脓毒症中维生素 C 的最大 RCT；n = 872）显示维生素 C 组在 28 天内死亡或持续器官功能障碍的风险较高。2023 年，累积证据（中等质量）支持高收入国家的脓毒性休克患者静脉注射大剂量维生素 C 缺乏益处。然而，低收入国家的情况可能并非如此，这些国家仍需进行研究，而且可能存在维生素 C 缺乏症。
结论和未来展望
在过去的二十年里，脓毒症的治疗朝着微创策略的方向发展。脓毒症的早期识别和及时干预仍然是脓毒症治疗的基石，尽管以混合静脉血氧 > 70% 和血细胞比容 > 30% 为目标的早期目标导向疗法并没有带来显著的益处。现在，通过外周管路及早使用血管加压药被认为是安全的，限制性输液策略至少不比自由输液策略差 . 有关脓毒症诊断和管理的许多问题仍未得到解答，特定干预措施的益处可能取决于确定适当的患者子集。血管加压素和血管紧张素 II 的作用和使用时机仍存在争议。除皮质类固醇外，免疫治疗药物的作用仍不明确，但一旦根据脓毒症患者的免疫学特征采用个体化治疗方法，可能会证明是有益的。静脉注射免疫球蛋白和血液净化的效果仍有待商榷，因为没有足够的累积证据支持常规使用这些药物。
脓毒症患者的异质性很可能是导致多项脓毒症治疗试验失败的原因，尽管临床前试验观察到治疗取得了成功。最近，一项利用超过 60,000 名脓毒症患者数据进行的大型回顾性分析确定了与宿主反应模式和临床结果相关的 4 种临床表型。这些表型的确定可能有助于未来临床试验的设计，并能提供更精确的治疗。早期识别可能发展成脓毒症的感染患者对于降低脓毒症相关死亡率至关重要。在机器学习时代，人们发现自动警报系统在重症监护室之外也能产生有益的影响，最近的一项前瞻性多站点研究表明，有针对性的实时预警系统（TREWS）可将脓毒症相关死亡率降低 3% 。
在未来的十年或二十年中，进一步的研究可能会侧重于利用机器学习来识别发展为脓毒症和脓毒性休克风险较高的患者子集，并识别不同的脓毒症内型和表型，以测试新型药物或重新测试未能在异质脓毒症人群中显示出益处的旧药/干预措施。
来源：
Kamath. Management of Sepsis and Septic Shock: What Have We Learned in the Last Two Decades? Microorganisms 2023;11:2231.斌哥话重症