老年人良性前列腺增生症/下尿路症状药物治疗共识
老年人良性前列腺增生症/下尿路症状药物治疗共识
概 述
下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)是老年男性常见的主诉，严重影响患者的生活质量，并对个人和社会造成沉重的经济负担。LUTS的发病率随增龄而增加，随着我国人口老龄化，将有更多的老年人受LUTS困扰。LUTS分为储尿期、排尿期和排尿后症状。储尿期症状包括尿频、尿急、尿失禁及夜尿增多等；排尿期症状包括排尿踌躇、排尿困难及间断排尿等；排尿后症状包括排尿不尽、尿后滴沥等。引起LUTS的原因主要与前列腺疾病相关，膀胱过度活动症、泌尿系感染、夜尿症等均可导致LUTS。
良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)是导致老年男性LUTS最常见的一种良性疾病。组织学表现为前列腺间质和腺体成分增生；解剖学表现为前列腺体积增大；临床症状以LUTS为主和尿动力学上的膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)。BPH组织学改变常发生于40岁后，60岁发病率大于50%，80岁达83%[1]。我国年龄60岁及以上的泌尿科门诊患者BPH占就诊疾病的构成比为47.0%[2]。与组织学表现相类似，老年男性随增龄排尿困难等症状亦增加，约50%组织学诊断为BPH的患者有中、重度LUTS。在此，我们将BPH导致的LUTS定义为BPH/LUTS，以区别其他原因导致的LUTS。
老年患者除患BPH/LUTS，常并存其他疾病，如心血管、肾脏、内分泌、呼吸和神经等系统疾病，需同时接受相应治疗。在治疗BPH/LUTS同时，我们亦需考虑这些并存疾病，注意药物间的相互作用，避免进一步损害和增加患者已有患病器官负担。
在2011版共识及其他国际指南的基础上，中华医学会老年医学分会组织全国各地的泌尿外科专家、老年医学专家共同参与制定2015版老年良性前列腺增生/下尿路症状药物治疗共识。
本共识旨在为临床老年医学科医生提供简捷、实用的BPH/LUTS药物治疗指导，进一步提高我国老年医学科医生诊治BPH/LUTS患者的实践能力。
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BPH/LUTS的诊断和评估
诊断BPH引起的LUTS需根据症状、体格检查(尤其是直肠指诊)、影像学检查等综合判断。为明确诊断，我们推荐进行如下评估：询问病史、体格检查(直肠指诊)、前列腺B超和尿流率、尿常规、残余尿量及血清前列腺特异性抗原(prostatic specific antigen，PSA)等[1]。
BPH/LUTS症状的评估目前主要依据国际前列腺症状评分表(international prostatic symptoms score, IPSS)。临床中IPSS评分常同生活质量评分(quality of life, QoL)同时使用，QoL评分(0～6分)是了解患者对其目前LUTS程度的主观感受，明确BPH患者受LUTS困扰的程度及是否能够忍受，见表1。因此，QoL又称为困扰评分，评分越高，患者的生活质量越差。直肠指诊是BPH/LUTS患者重要检查项目之一，可了解前列腺的大小、形态、质地、有无结节和压痛、中央沟是否变浅或消失及肛门括约肌张力情况。超声检查可了解前列腺形态、大小、有无异常回声、突入膀胱的程度，还能精确测定前列腺体积(计算公式为0.52×前后径×左右径×上下径)。尿流率检查有两项主要指标(参数)：最大尿流率(maximum flow rate，Qmax)和平均尿流率，其中Qmax更为重要。尿量在150～200 ml时进行检查较为准确，重复检查会增加可靠性[1]。
多项研究结果证实，BPH为一种缓慢进展的良性疾病，其症状随患者增龄进行性加重，并出现相应的并发症。BPH/LUTS临床进展内容包括：LUTS加重而导致患者生活质量下降、Qmax进行性下降、尿潴留、肾功能不全(上尿路梗阻引起)、尿路感染、血尿、膀胱结石和尿失禁等。BPH/LUTS临床进展相关危险因素包括年龄、血清PSA、前列腺体积、Qmax、残余尿量、症状评分、前列腺慢性炎症、代谢综合征和膀胱内前列腺突出度等。BPH/LUTS临床进展的最后阶段通常需接受外科干预。
BPH/LUTS的治疗方式包括等待观察、药物治疗和手术治疗。对于轻度LUTS(IPSS≤7分)或中度以上LUTS(IPSS≥8分)，但生活质量尚未受到明显影响的患者可采取等待观察。对于中-重度BPH/LUTS尚未出现相关并发症的患者可进行药物治疗。而中-重度BPH/LUTS已明显影响患者生活质量，尤其是药物治疗效果不佳或拒绝接受药物治疗的患者，或出现BPH/LUTS导致的相关并发症时，建议采用手术治疗。本共识主要探讨BPH/LUTS的药物治疗。老年BPH/LUTS患者药物治疗的短期目标是缓解LUTS，长期目标是延缓疾病的临床进展，预防并发症的发生，总体目标是减少药物治疗不良反应的同时保持患者较高的生活质量。
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α1受体阻滞剂
一、作用机制
α1受体阻滞剂通过抑制位于前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，减轻前列腺张力和膀胱出口动力学梗阻，达到减轻患者症状目的。α1受体包括α1A、α1B和α1D三种亚型：在前列腺及尿道部分以α1A为主，阻滞α1A受体可改善排尿期症状并提高尿流率；在膀胱逼尿肌中以α1D为主，阻滞α1D受体可改善储尿期症状[3]。
二、常用药物
对尿路有选择性的α1受体阻滞剂为常用药物，包括选择性α1受体阻滞剂(多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪)和高选择性α1受体阻滞剂(坦索罗辛α1A>α1D>α1B，赛洛多辛α1A>α1D>α1B)[4]。
目前，临床中治疗BPH/LUTS的主要药物为α1受体阻滞剂，患者在服用合适剂量的不同种类α1受体阻滞剂后，均可取得类似的临床疗效[5]。
三、疗效
一项Meta分析结果显示，与安慰剂比较，各种α1受体阻滞剂能显著改善患者的症状，使症状评分平均改善30%～40%、Qmax提高16%～25%[6]。
α1受体阻滞剂的优势在于，治疗后数小时至数天即可改善症状，且不影响前列腺体积和血清PSA水平，但采用I-PSS评估症状改善应在用药4～6周后进行[7]。MTOPS和CombAT研究结果证实，单独使用α1受体阻滞剂具有长期稳定的疗效[8]。
α1受体阻滞剂不影响前列腺体积和PSA水平，不能减少急性尿潴留的发生。但急性尿潴留BPH患者接受α1受体阻滞剂治疗后成功拔除导尿管的机会高于安慰剂治疗。年龄不影响α1受体阻滞剂的疗效。在短期(1年内)的研究中，BPH患者的基线前列腺体积不影响α1受体阻滞剂的疗效[1]。
四、耐受性和安全性
α1受体亚型的选择性和药代动力学等因素影响药物的不良反应发生率；分布在血管的α1B亚型，是α1受体阻滞剂药物治疗不良反应的中介物[3]。常见不良反应包括头晕、头痛、乏力、困倦、体位性低血压、异常射精等。体位性低血压更容易发生在老年、合并心血管疾病或同时服用血管活性药物的患者中。服用α1受体阻滞剂的患者接受白内障手术时可能出现虹膜松弛综合征。因此建议在白内障手术前停用α1受体阻滞剂，但是术前多久停药尚无明确标准[9]。
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五、应用建议
推荐使用α1受体阻滞剂治疗BPH/LUTS，适用于有中-重度LUTS患者。目前主要应用的药物如下。
(一)选择性α1受体阻滞剂
1．多沙唑嗪：
剂型分为缓释片和普通片。普通片，起始剂量1次/d，1 mg睡前口服，1～2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量，维持量1～8 mg，1次/d；缓释片，1次/d，4 mg口服，缓释剂型较普通剂型的体位性低血压等不良事件发生率低30%。常用剂量可用于肾功能不全的患者和老年患者。
2．特拉唑嗪：
初始剂量1次/d，1 mg口服，睡前服用，根据患者反应调整给药剂量；常用维持剂量为1次/d，5～10 mg口服。肾功能损伤患者无需改变推荐剂量。
3．阿夫唑嗪：
每次2.5 mg，3次/d。老年患者(>65岁)起始量应早、晚各2.5 mg，最多可增至10.0 mg/d。对肾功能不全的患者，起始量应2.5 mg/次，2次/d。随后根据临床反应调整剂量。对轻度和中度肝功能不全的患者，起始量应1次/d，每次2.5 mg。
(二)高选择性α1受体阻滞剂：具有良好的心血管安全性，对血压影响相对较小，出现低血压相关不良反应的风险较低。
1．坦索罗辛：
0.2～0.4 mg，1次/d口服。目前除了坦索罗辛胶囊，国内还新上市了坦索罗辛口崩缓释片，该剂型无需用水送服，推荐剂量为0.2～0.4 mg，1次/d。在肾功能不全和重度肝功能障碍患者中慎重使用。
2．赛洛多辛：
每次4 mg，2次/d，早、晚餐后口服。可根据症状酌情减量。重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30 ml/min)禁用；中度肾功能损害及重度肝功能损害患者慎用。
六、老年患者应用注意事项
(一)体位性低血压(直立性低血压)
体位性低血压是老年人应用α1受体阻滞剂的药物不良反应。衰弱老人慎用。已有体位性低血压或血压过低的老年人应禁用α1受体阻滞剂。α1受体阻滞剂与其他降压药物合用，降压作用增强，需要调整剂量，进行个体化治疗。
体位性低血压的防治方法：(1)小剂量开始，缓慢增加剂量，停药后需重新用药的患者亦需从小剂量开始；(2)开始用药和增加药物剂量时应避免突然改变体位，且不宜从事危险性作业(如驾驶、机械操作等)；(3)用药期间建议监测立卧位血压，尤其衰弱的老年人；(4)用药期间如出现体位性低血压，应立即减量、停药或更换药物。轻者平卧位、头低位，补充液体，多数能缓解。重症者需用活性炭洗胃和使用缩血管药物[10]。
(二)神经系统不良反应
1．帕金森或帕金森叠加综合征、脑干卒中、脊髓病变的老年患者均存在自主神经功能障碍，体位性低血压是其重要临床症状，α受体阻滞剂可能会加重低血压，应慎用。
2．血流动力学障碍引起的缺血性脑卒中及脑卒中急性期患者，非选择性α受体阻滞剂可加剧脑血流低灌注的发生，导致脑梗死加重，此类患者用药应先评估或咨询神经专科医生并分阶段、有计划、个体化地进行治疗[10]。
(三)虹膜松弛综合征(intraoperative floppy iris syndrome, IFIS)
2005年首次报道了白内障手术相关并发症——IFIS[11]，国外报道IFIS的发病率为1.10～2.96%，其使白内障手术的风险提高[11,12]；服用α1受体阻滞剂与发生虹膜松弛综合征有关，在α1受体阻滞剂服用患者中IFIS的发生比例达20～63%[11,13]。研究结果表明，α1受体阻滞剂服用的持续时间、剂量和停药间隔与IFIS的发生和严重程度无关联[11,14]。建议在白内障手术前咨询眼科专科医师[11]。
5α还原酶抑制剂
一、作用机制
5α还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)的转变，进而降低前列腺内DHT的含量，达到缩小前列腺体积、改善LUTS的治疗目的。5α还原酶有两类同工酶：Ⅰ型5α-还原酶：主要分布在前列腺以外的组织中(如皮肤或肝脏)；Ⅱ型5α-还原酶：前列腺内的主要5α-还原酶类型，起主要作用。
二、常用药物
非那雄胺抑制Ⅱ型5α-还原酶，而度他雄胺可抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶(双重阻滞剂)。非那雄胺可降低血清DHT水平70%，度他雄胺可降低血清DHT水平95%，二者对于前列腺内的DHT水平的降低幅度为85%～90%[15]。
三、疗效
目前的研究结果显示，非那雄胺和度他雄胺在临床疗效方面相似。治疗2～4年后，5α还原酶抑制剂使BPH/LUTS患者的LUTS缓解(IPSS评分变化)约15%～30%，前列腺体积缩小约18%～28%，Qmax提高约1.5～2.0 ml/s[16]。
5α还原酶抑制剂的优势在于，长期服用能够降低BPH/LUTS患者发生急性尿潴留和需要手术治疗的风险，延缓疾病进展。5α还原酶抑制剂对前列腺体积较大和(或)血清PSA水平较高的患者治疗效果更好[17]。
5α还原酶抑制剂的起效时间相对较慢，随机对照试验的结果显示，使用6～12个月后获得最大疗效，其长期疗效已得到证实[18]。
四、耐受性和安全性
5α还原酶抑制剂常见的不良反应包括勃起功能障碍、射精异常、性欲低下，其他不良反应包括男性乳房女性化、乳腺痛和皮疹等。研究结果证实，度他雄胺导致的性功能相关不良反应和乳房疼痛并发症发生率明显高于非那雄胺[19]。
五、应用建议
5α还原酶抑制剂适用于前列腺较大和(或)PSA水平升高的中重度、进展风险高的BPH/LUTS患者。
对于具有BPH/LUTS高临床进展风险的患者，5α还原酶抑制剂可用于延缓BPH/LUTS的临床进展，有研究结果表明，5α还原酶抑制剂每增加使用30 d，急性尿潴留和手术风险可降低14%和11%[20]。5α还原酶抑制剂能降低血清PSA的水平，服用6个月以上可使PSA水平减低50%左右[21]。对于应用5α还原酶抑制剂的患者进行PSA筛查时应考虑药物对于PSA的影响，因此在前列腺癌筛查中需要注意5α还原酶抑制剂产生的影响。
目前主要应用的药物：(1)非那雄胺：每次5 mg，1次/d；(2)度他雄胺：每次0.5 mg，1次/d。两种药物老年患者和肾功能不全患者无需调整剂量。
六、老年患者应用注意事项
最常见的不良反应包括勃起功能障碍、射精异常、性欲低下等。1%～2%的患者发生男性乳房发育和乳房、乳头触痛[22]。
M受体拮抗剂
植物制剂
植物制剂适用于BPH及相关LUTS的治疗，但是植物制剂的作用机制复杂，难以判断具体成分生物活性和疗效的相关性[26,27]。以循证医学证据为基础的大规模随机对照的临床研究对进一步推动植物制剂在BPH治疗中的临床应用有着积极的意义。
去氨加压素
合成的精氨酸-加压素类似物仅用于受夜间多尿(即频率-尿量表记录的夜间尿量/24 h尿量>33%)所致的夜尿症困扰的患者。去氨加压素能减少夜间尿量，延长夜间的首次排尿时间，从而增加患者的睡眠时间。
推荐去氨加压素用于因夜间多尿所致夜尿的治疗，1次/d，睡前服用。服用去氨加压素前至少1 h内和服药后8 h应避免饮水。由于去氨加压素能降低血清钠离子浓度，尤其是年龄>65岁的患者，因此在开始治疗后第3、7和30天应监测患者的血清钠离子浓度；如果钠离子浓度稳定，应间隔3～6个月监测1次[28]。心功能不全患者禁用。
中药
目前应用于BPH临床治疗的中药种类较多，有一定的临床疗效，具体请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。
新进展
一、磷酸二酯酶-5(Phosphodiesterase types inhibitor，PDE-5)抑制剂
PDE-5抑制剂通过选择性抑制PDE-5活性，抑制环磷酸鸟苷的降解和失活，产生环磷酸鸟苷蓄积作用，进而舒张逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌。一氧化氮和PDEs可能改变脊髓的反射通路及尿道、前列腺或膀胱中的神经传导。此外，长期使用PDE-5Is可能会增加下尿路的血流灌注和氧合。
但在国内PDE-5抑制剂目前尚无BPH/LUTS治疗适应证，本共识暂不推荐使用。
二、β3肾上腺素受体激动剂
β3受体是逼尿肌平滑肌细胞表达的主要β受体，β3肾上腺素受体激动剂刺激这一受体能诱导逼尿肌松弛，从而改善膀胱储尿功能。米拉贝隆是首个目前国际上获得批准用于成人OAB治疗的β3受体激动剂，其可改善患者的OAB症状，包括尿频、急迫性尿失禁和尿急症状。该药目前已完成在国内的Ⅲ期临床，预计将在中国2017年上市。
联合治疗
老年人BPH诊治流程见图1。
引用: 中华医学会老年医学分会, 中华老年医学杂志编辑委员会. 老年人良性前列腺增生症/下尿路症状药物治疗共识(2015) [J] . 中华老年医学杂志,2015,34 (12): 1380-1387.
通用技术
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