危重患者的β-内酰胺类抗菌药物浓度监测: 权衡挑战和机遇以评估临床价值
目的:
危重患者经验性和目标性抗感染治疗基石是β-内酰胺类抗菌药物。最近，有呼吁在危重患者开始治疗后的24-48小时内进行β-内酰胺类抗菌药物的治疗药物浓度监测(TDM)。本文综述了危重患者动态生理变化、危重患者β-内酰胺类抗菌药物剂量反应、病原体最低抑菌浓度(MIC)以及危重患者的药代动力学对β-内酰胺类抗菌药物TDM的影响。此外，我们强调了可用的临床数据，以便更好地为危重患者提供β-内酰胺类抗菌药物的TDM。
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数据来源:我们回顾性分析了某医疗学术中心因脓毒症或脓毒性休克入院并接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者。
研究选择:
在PubMed中检索主题涉及重症监护生理学、β-内酰胺类抗菌药物、药代动力学/药效学、TDM和抗生素敏感性的英文文献。
数据提取:
我们回顾了可能与β-内酰胺类抗菌药物和TDM相关的研究，并总结了它们的设计、研究对象和结果。这是一篇综合的、非系统的综述。
数据合成:
在对使用β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者的回顾性分析中，大约三分之一的患者接受了不到48小时的β-内酰胺类抗菌药物治疗。在那些持续时间超过48小时的患者中，只有13.7%患者存在患者相关的特异性因素(肾脏清除增强、液体过负荷、病态肥胖和/或手术引流)，这表明监测β-内酰胺类抗菌药物TDM有潜在的好处。
结论:
这些数据表明，对危重患者采用综合β-内酰胺类抗菌药物TDM的策略是没有必要的，因为还没有证据表明它能改善以患者为导向的结果。这篇综述表明，在ICU中使用β-内酰胺类抗菌药物TDM，虽然值得称赞，但在动态的、不可预测的患者群体中，在不确定/未知的MIC数据下，β-内酰胺类抗菌药物暴露阈值不明确，对于这些患者，TDM结果将无法快速获得，从而无法显著影响治疗。对有β-内酰胺类抗菌药物暴露过度或不足危险因素的患者进行明确的、有针对性的TDM是一个更好的方法，但需要进一步研究。临床上，选择正确的抗生素和积极给予β-内酰胺类抗菌药物(具有广泛的治疗范围)，似乎能给危重患者提供最大生存可能性。
关键词：
β -内酰胺类抗生素；危重症；重症监护室；药效学；药物动力学；治疗药物监测
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β-内酰胺类抗菌药物是所有的抗菌药物中使用最广泛、最成功的制剂，是医院内最主要的抗菌药物。通常通过β-内酰胺酶抑制剂和（或）新的给药方式、增加药物剂量、延长输注时间或持续输注（CI）来对抗β-内酰胺类抗菌药物耐药性的出现。这些临床措施的执行是基于严谨的基础、转化和临床研究，并证明患者能受益且容易整合到工作流程中。最近的一个概念是在特定人群(主要是危重患者)中使用治疗性药物监测(TDM)，以进一步改善使用β-内酰胺类抗菌药物治疗患者的预后。在这篇综述中，我们研究了β-内酰胺类抗菌药物进行TDM的证据，其临床实施的局限性，以及需要进一步研究危重患者群体的潜在获益。
ICU患者:变异性的案例研究
70%的ICU患者每天至少使用一种抗生素，最常见的是β-内酰胺类抗菌药物。脓毒症患者的生理是复杂和动态变化的，伴随而来的是β-内酰胺类抗菌药物药代动力学(PK)的变化。脓毒症患者在ICU可能接受无创或有创机械通气支持、间歇或连续肾替代治疗(CRRT)、通过药物或机械和/或体外膜肺氧合(ECMO)手段进行循环支持。患者同时接受几种器官支持治疗是很常见的。另外，ICU患者也可能处于需要这些治疗技术的边缘或者朝着另一个方向发展：器官系统的恢复，这样支持性的操作就不再是必要的。
一份来自几个重症与感染病学会的意见书建议对β-内酰胺类抗菌药物(以及其他抗菌素)进行常规TDM。这一建议的理由是：由于PK改变而导致的危重患者暴露不足(有效性)和过度暴露(安全性)的风险。专家组推荐的β-内酰胺类抗菌药物的治疗靶点是：对于间歇或长时间输注的患者，谷浓度大于最小抑菌浓度(MIC；100% TFREE> MIC)；对于持续输注的患者，稳态浓度大于MIC (Css > MIC)。这一建议引出了一个问题:考虑到脓毒症患者病情的快速变化，β-内酰胺类抗菌药物TDM能否产生稳健和可操作的数据，并相应改善临床结局？
β-内酰胺类抗菌药物的剂量反应:改善危重患者预后的最佳T>MIC尚不清楚
β-内酰胺类抗菌药物是时间依赖的杀菌抗生素，但它们的PK/PD目标因输注策略和β-内酰胺类抗菌药物类别而异。体外和动物模型表明，β-内酰胺类抗菌药物浓度超过MIC的时间是很重要的。临床预实验数据表明，β-内酰胺类抗菌药物的杀菌率在药物浓度稳定时最大，对于CI的患者维持在4 ~ 8倍MIC，间歇输注患者在给药间隔的40-70%的血清浓度超过MIC (TFREE> MIC)时达到最大值。在间歇性输注过程中，β-内酰胺类抗菌药物浓度大于或等于MIC的4倍，似乎不会增加细菌杀灭的速率或程度。事实上，过高的β-内酰胺类抗菌药物浓度可能会诱发一种被称为“鹰效应”的反常下降杀菌能力。尽管这种矛盾效应的分子机制因抗生素而异，但过高的β-内酰胺类抗菌药物浓度可能会诱导β-内酰胺酶和/或改变靶点结合效率。β-内酰胺鹰效应已经在动物模型中得到了很好的描述，但积极给药的次优结果的临床证据仍然是间接的。
奇怪的是，人体试验提供的体外可重复数据表明超过MIC的最高药物浓度并不一定与临床结局改善相关，而当β-内酰胺类抗菌药物浓度大于或等于MIC的4倍时，支持改善临床结局数据是很少的。值得注意的是，在观察性β-内酰胺类抗菌药物TDM研究中，许多患者有广泛和可变的TFREE>MIC。因此，临床最佳TFREE> MIC参数未知。没有研究探索治疗高敏感性、低MIC病原体β-内酰胺类抗菌药物剂最佳治疗量，而这些病原体在患者（包括ICU患者在的）中占的比例是比较高的。对于缺乏支持性数据的一个可能的解释是，β-内酰胺类抗菌药物的广泛治疗范围，特别是当MIC较低时，这些抗生素在各种剂量和血清浓度下都能很好地发挥作用。
使用体外模型、动物模型和/或通过各种预测建模方法建立的PK/PD疗效指数的观察结果可能不能转化为临床，并适用于其他抗生素。左氧氟沙星未能满足针对肺炎链球菌的既定Cmax:MIC比值，但肺炎患者在接受左氧氟沙星治疗时后的临床情况仍得到改善。当针对治疗中枢神经系统的抗生素血浆浓度达到或低于MIC时，细菌性脑膜炎也有可能得到临床治愈。这可能是因为在开发PK/PD模型和抗生素疗效指数时，其依据为血流感染；这些数据可能无法恰当地推断其他感染部位。相反，宿主免疫力受损的人需要更高的抗生素暴露。β-内酰胺类抗菌药物在体内的疗效部分是由于使用抗生素后白细胞升高，这可能在免疫受损患者中减弱或缺失。最近的一项多中心、前瞻性观察性研究发现，在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症患者中，达到万古霉素PK/PD靶点与较低的治疗失败风险无关，尽管其他观察性研究表明情况并非如此。
病原菌最低抑菌浓度及其对TDM的影响
β-内酰胺类抗菌药物TDM背后的核心论点是对病原体MIC以上的PK/PD参数时间的优化。潜在的分母MIC是这一响应中的一个重要因素；然而，当试图使用个性化的β-内酰胺类抗菌药物方案时，所报道的MIC的临床效用有几个局限性。
从本质上讲，微生物是不固定的；它们在新陈代谢、对压力源（包括抗生素）和环境的反应方面差异很大。最近有人质疑体内“真正MIC”，宿主和细菌因素可能与体外环境不同。此外，几项研究表明，接种量对抗生素活性具有重要意义，高接种量、生物膜产生的微生物降低了药物敏感性，超出了临床微生物实验室可复制的水平。对于耐药感染和/或危重和病情恶化的患者，临床医生可以选择替代抗生素治疗(例如，不同的β-内酰胺类抗菌药物和/或非β-内酰胺类抗菌药物)，而不是试图优化目前的TDM方案。鉴于针对多药耐药病原体的几种新药物目前不可得，当没有替代抗生素时β-内酰胺类抗菌药物TDM是一种合理的方法。
有许多不同的MIC测试平台可用，它们之间测试结果可能显著不同。虽然确定敏感、中介或耐药(例如，在定义的折点内)在许多自动化平台中是一致的，这些平台中报告的MIC值可能会有多达两个稀释因子的差异。其他导致MIC差异的因素包括菌株间和实验室间的差异。最近的研究表明，体外抗生素活性可能与β-内酰胺类抗菌药物的培养基和/或条件有关。一个值得注意的例子是产金属-β-内酰胺酶(MBL)的肠杆菌，它们需要在其活性位点上有一个或两个锌原子才能水解β-内酰胺环并避免其活性。标准的抗菌敏感性测试介质含有高水平的锌，使MBL生产者能够最大限度地发挥碳青霉烯水解作用。然而，在贫锌培养基中(更类似于人类锌浓度)，这些微生物对碳青霉烯类更敏感，并能更好地预测体内结果。相反，Morrison等人证明，在从儿童患者呼吸道和血液中分离的铜绿假单胞菌，在传统培养基中比在血清培养基中具有更低的氨基糖苷和米诺环素MIC。这些新发现的MIC条件差异对患者PK/PD反应的影响尚未确定，但这是一个值得进一步研究的领域。
最后，在一些患者中仍然缺乏实时的MIC数据，甚至根本就没有。在ICU中，患者可能要么没有可识别的病原体，要么在治疗开始后超过48小时才报告MIC。多项研究表明，早期、适当的抗菌治疗(在最初24小时内)对控制危重患者的感染至关重要。几天后的精准治疗或剂量优化所增加的价值有限。在这一关键时期，使用正确的β-内酰胺类抗菌药物并积极给药，为实现PK/PD目标提供了最佳机会，即使对MIC较高的病原体也是如此。在这一关键的干预期间，临床医生还可以使用经过验证的PK/PD建模软件，该软件设计用于根据PK的改变、感染源和疑似或明确的病原体来优化抗生素的给药方案。然而，在没有任何患者特异性β-内酰胺类抗菌药物浓度输入的情况下，这种方法完全依赖于群体PK模型，而且许多模型尚未在危重病人中得到验证。通过纳入患者浓度，贝叶斯估计使得此类数据的模拟减少对模型的依赖，更多地依赖于单个患者。有人可能会说，获得患者β-内酰胺类抗菌药物血清浓度将进一步有利于PK/PD模型。然而，这些浓度在大多数中心都无法实时获得，至少在美国是这样。作为个体血清水平的替代方案，这种软件还可以与当地MIC数据结合使用，提供更个性化的β-内酰胺类抗菌药物给药策略。尽管这些计算机建模程序可能依赖于微生物流行病学临界值、本地抗菌谱数据或患者以往感染的培养结果，但在重症监护人群中，这种方法提供了一种比TDM更快、更有效、更少侵入性的方法来解决剂量优化需求。
β-内酰胺类抗菌药物在重症监护室的药代动力学变异
由于脓毒症复杂的病理生理和临床表现，危重患者中存在广泛的药代动力学差异。TDM过程建议在异质性危重症人群中的所有患者都需要达到相同的PK/PD目标，以确保积极的临床结果。一项关于危重患者血清抗生素暴露的单一、多中心点流行率研究(确定重症监护病房患者的抗生素水平[DALI])经常被引用来证明TDM在这一人群中的合理性。在有病原学证据的DALI受试者中(73%)，只有25%报告有MIC(整个队列的17%)。当无法获得MIC时，由欧洲抗菌药物敏感性测试委员会(European Committee on Antimicrobial sensitivity Testing MIC)定义MIC90数据。在没有病原学证据的受试者中(27%)，使用敏感细菌最高MIC作为治疗参考标准。这种缺失MIC数据的“最坏情况”方法使结果使得PK/PD目标达成的可能性较低，特别是由于只有33%的患者接受了延长抗生素输注——这可能低于根据欧洲数据在当前危重症治疗实践中的预期；然而，目前美国缺乏这一领域的数据。更重要的是,只有25%的DALI受试者在抗生素起始24小时内获得β-内酰胺类抗菌药物血清浓度，这是优化抗生素和剂量最重要的时间。尽管有这些限制，药代动力学的变化是名义上的。哌拉西林、美罗培南和头孢吡肟的Cmin中值分别约为16、4和6 mg/L(图1)，分别在临床实验室标准研究所的折点或在折点以上或接近折点值，并以此推测抗革兰氏阴性病原体的给药时间间隔。如前所述，关于危重成人TDM的论文建议以大于MIC的β-内酰胺Cmin为靶点。来自DALI研究的这些数据并不能显示在需要TDM的危重患者中存在有意义的β-内酰胺类抗菌药物PK/PD变化。尽管如此，这些数据还是将血清浓度与PK/PD目标进行了比较。确定β-内酰胺类抗菌药物TDM是否能改善患者预后仍需谨慎。
实施β-内酰胺类抗菌药物TDM的临床影响和逻辑挑战
在观察性研究中，TDM似乎能增加β-内酰胺类抗菌药物PK/PD达标的可能性。同样，两项小样本随机对照试验(RCTS)表明，与不使用TDM的传统给药相比，根据TDM给药患者β-内酰胺类抗菌药物达到阈值率显著提高。两项随机对照试验均未显示临床结果的改善，尽管这并非两项研究的主要目的。迄今为止，TDM对临床结果的益处仅限于回顾性观察分析：在具有改良急性生理学和慢性健康评估评分的患者中，充分的TFREE> MIC与临床治愈、微生物根除、耐药性抑制以及住院生存率相关。必须承认这些类型的数据，但不能完全依赖于它们。为了确认β-内酰胺类抗菌药物TDM的临床价值，我们必须依赖随机对照试验数据。最近，第一项也是迄今为止规模最大的一项评估β-内酰胺类抗菌药物TDM (哌拉西林/他唑巴坦[TZP])对临床结果的影响的包含249例患者的随机试验发表了，大多数为脓毒性休克的患者。患者被随机分为两组，每天给予13.5gTZP，无论有无每日TDM，两组匹配良好；肾损害患者的TZP剂量减少。除去低于推荐的治疗脓毒症和脓毒性休克的每日TZP总剂量(13.5g/d而不是18g/d)的患者，其余患者的主要结果-10天时间内平均每日序贯器官衰竭评估(SOFA)评分，并不是一个常规与充分的抗生素暴露相关的结果。TDM组和非TDM组的平均SOFA评分没有差异(7.9分；95%置信区间，7.1-8.7；和8.2分，95% CI，7.5-9.0；p = 0.39)。然而，与抗生素暴露直接相关的次要结果，即临床和微生物治疗，组间也没有差异(优势比[OR]，1.9;95%置信区间,0.5-6.2;p = 0.30 and[OR], 2.4；95%置信区间，0.7-7.4；P = 0.12)。奇怪的是，作者发现平均每日SOFA评分没有差异，但大量讨论了两组之间观察到的、无统计学意义的28天死亡率数值差异 (21.6% TDM vs 25.8%不进行TDM；p = 0.44)，这有利于TDM，这是TDM乐观和进一步研究的原因。如果TDM没有影响SOFA评分的平均变化，那么TDM导致观察到的死亡率数字下降似乎是不可信的。
除了这些基于治疗药物监测的哌拉西林/他唑巴坦剂量优化以改善脓毒症患者预后(TARGET)试验的临床和方法学观察之外，该研究对TDM的逻辑观察是惊人的，并加强了当前文章中提出的论点。首先，患者入组具有挑战性:由于诊断脓毒症后24小时内难以获得TZP或初始剂量难以达到推荐剂量，排除的患者(n = 305)比入组和随机的患者更多。其次，研究入组后每一天TZP的停药率表明，脓毒症或脓毒性休克患者在数天后仍在使用抗生素治疗或使用初始处方抗生素的比例非常低，因此任何初始的TDM测量结果都不重要。两组TZP治疗的中位持续时间均小于5天。此外，只有65.6%的患者发现了致病病原体，对于接受TDM的患者，得到MIC数据的中位时间为2天。因此，在ICU中抗生素暴露的最初几天，根据MIC数据进行PK/PD优化的机会似乎有限。最后，TDM组中53.9%的患者进行了TZP剂量调整，但在平均每日TZP总剂量(克)组间没有明显差异(TDM组和无TDM组分别为10.3±5.6和9.8±2.5；p = 0.12)；TDM组到第10天的TZP血清中位数浓度(mg/L)也没有明显差异 (TDM组和无TDM组分别为74.9[60.6-91]和79 [43.8-143.6]；p = 0.38)。这可能是临床医生反映TDM结果无效或异质性反应的原因。此外，TZP剂量和血清水平数据表明，β-内酰胺类抗菌药物TDM可能不会影响抗生素暴露和/或ICU的临床医生目前没有准备好对TDM水平产生适当的反应有关。尽管TDM患者的血清靶值达标率高于无TDM患者(分别为37.3%和14.6%;p < 0.001)，但根据研究期间在TDM上所付出的努力来看仍较低。这表明不适当的血清靶值或不能进行TDM对目标达成有显著影响。不管怎样，TARGET研究中大多数患者出现脓毒性休克而非脓毒症，其结果强化了我们目前反对在ICU中通用β-内酰胺类抗菌药物TDM的观点。第二项针对危重患者的随机对照试验正在进行中。尽管我们仍在等待进一步的结果，但讨论临床医生在尝试将β-内酰胺类抗菌药物TDM应用于日常实践时面临的逻辑上的挑战是很重要的。
目前，TDM检测在大多数美国医院都不适用，但在世界其他地区(如欧洲和澳大利亚)可能更普遍，而且启动和维护费用非常昂贵。从样品收集到TDM报告发出大约需要8 - 24小时（TAT）。但是，在全球范围内，“发出”TDM的时效性可能会有所不同。在美国，这些测试的价格从65美元到200美元不等(大西洋诊断实验室为66美元)。自然，冗长的TAT限制了TDM的作用。这在危重患者中尤其重要，因为器官功能的急剧变化会影响药物清除，频繁的联合用药会影响药物分布(例如，升压药、强心药和静脉液体)，这使得单一的既往收集的(在危重患者的意义上)β-内酰胺类抗菌药物样本变得毫无意义。此外，抗生素治疗在ICU频繁变化；因此，在抗生素治疗改变后，获得的血清水平可能变得无关紧要。报告结果“发出”还需要当地工作人员的大量监督和协调，另外还需要考虑前面提到的多种β-内酰胺类抗菌药物输注策略的不同PK/PD目标。
考虑到不同研究在程序上的差异，在地方层面实施β-内酰胺类抗菌药物TDM项目成为一项挑战。未来的TDM研究应优先考虑可广泛推广的TDM方法，并将以患者为导向的结果作为主要终点，而不仅仅是“目标实现”。此外，一个具有现场TDM专门化的机构回顾性地发现早期β-内酰胺类抗菌药物TDM比延迟TDM有更好的结果。几乎每个医疗机构都缺乏现成的、现场的TDM，这应该鼓励对研究进行集体投资，从而允许以负担得起的成本进行实时β-内酰胺类抗菌药物TDM检测。
TDM可以受益的患者群体
一项前瞻性队列研究显示，接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的ICU患者中，约75%的患者需要调整最初选择的剂量，以达到100% TFREE> 4–5倍MIC(谷浓度为4-5 ×已知或疑似病原体的MIC)。特别关注ICU中两种常用的抗生素，TZP和美罗培南，大约50%的患者需要增加剂量，25%需要减少剂量，25%维持剂量。深入研究表明，大多数剂量增加发生在肾清除增强(ARC)患者和手术引流患者中，但不需要肾替代治疗(RRT)。ARC的定义是肌酐清除率高于130mL/min/1.73m2 并可能与低龄和多发伤相关，包括那些有烧伤或重大伤口的患者。在观察性研究中，ARC与低剂量性β-内酰胺类抗菌药物浓度相关。然而，在一些试图将ARC与恶化的临床结果联系起来的研究中，出现了相互矛盾的结果。β-内酰胺类抗菌药物TDM可能有益的其他人群包括RRT、ECMO和极端体重(如肥胖)的人群。然而，与ARC相似，这一假设是基于这些人群中已知的β-内酰胺类抗菌药物PK变化，而没有任何文献记载的β-内酰胺类抗菌药物TDM对这些患者的临床结果的影响。在ICU中，肥胖与抗生素药代动力学变异有关。虽然肥胖患者可能受益于β-内酰胺类抗菌药物TDM、PK和TDM，但这些患者的数据仍然很少。在TARGET研究中，肥胖患者的比例偏低：平均身体质量指数(BMI)为27±7 kg/m2 。全球肥胖患者的数量持续增加，使这一人群成为更好地了解TDM潜在作用的关键人群。由于缺乏以患者为导向所致结果的令人信服的数据，而且考虑到这将影响大量患者，向ICU的所有肥胖患者推荐TDM是具有挑战性的。CRRT还与抗生素PK变异性和抗生素低剂量暴露有关。由于这是一组死亡率高的ICU患者，对于接受CRRT的患者考虑β-内酰胺类抗菌药物TDM是合理的。ECMO也会影响β-内酰胺类抗菌药物PK，但这种影响似乎是药物特异性的，而不是抗生素类效应(例如，所有β-内酰胺类抗菌药物)。同样值得注意的是，ECMO在ICU中并不像CRRT或肥胖那样常见。不断变化的ECMO循环也使得可用数据在实践中的应用具有挑战性。此外，我们不认为ECMO患者的目标β-内酰胺类抗菌药物类抗菌药物血清浓度是已知的，非ECMO患者的β-内酰胺类抗菌药物血清浓度也不适合ECMO患者。
最近文献的TDM观点建议在治疗开始后24-48小时监测一个样本的谷浓度(Cmin)，并将实验室结果纳入给药软件进行贝叶斯估计和方案调整(如果需要)，然后在1-2天内重复TDM，以评估目标实现情况。当有证据表明药代动力学变化显著，足以潜在地改变药物浓度时，需要进行额外的监测。虽然我们不同意这一建议适用于所有ICU患者，但我们相信，可能有少部分ICU患者存在β-内酰胺类抗菌药物药代动力学变化的风险，而TDM可能对这些患者有益。以上描述的Hagel等人对TZP TDM的随机对照试验可能会提供一些见解。然而，如果没有额外的亚组分析，很难从TARGET中确定TDM对哪些患者更有益(例如ECMO和RRT)。对于有β-内酰胺类抗菌药物过暴露或不足危险因素的患者，明智、有针对性的TDM是一个更好的方法，包括ARC患者、烧伤或多发伤患者、手术引流和液体过负荷患者、CRRT患者以及ECMO和/或病理性肥胖患者。应开展以患者为导向的前瞻性研究，以确定β-内酰胺类抗菌药物TDM对这些易感患者的价值。在此之前，TDM仍然是一种有可能在人群中获益的临床策略。
在现实工作中识别TDM可以受益的患者
观察脓毒性休克患者的药代动力学改变频率的及时信息可以帮助制定实施β-内酰胺类抗菌药物TDM计划的策略，以优化资源分配。我们根据国际疾病分类(ICD)第9版和第10版编码，对2017年入住巴内斯犹太医院(密苏里州圣路易斯的学术医学中心)的所有脓毒症或脓毒性休克患者进行了横断面、点的流行率评估。(华盛顿大学机构审查委员会[IRB]编号201153035和健康科学与药学大学IRB编号201631)。主要的衡量结果是观察患者单独或联合改变药代动力学变量的治疗过程的流行率。与剂量不足风险增加相关的药代动力学变量定义为：根据Cockcroft-Gault计算估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于120 mL/min、液体过负荷、病态肥胖(BMI >40)和存在手术引流。与给药过量风险增加相关的变量包括：eGFR小于20ml /min或接受CRRT。ICU共观察到1758个治疗疗程，共23928次使用各种β-内酰胺类抗菌药物类抗生素(图2)。疗程小于48小时的比例为30.7% (n = 554)。疗程大于48小时，改变一个PK变量与给药不足和给药过量相关的风险分别为38.9% (n = 468)和24.1%(n = 290)(表1)。此外，考虑到两种患者特异性因素(手术引流管放置、液体过负荷、病态肥胖、ARC或正常eGFR 60-119 mL/ min联合)时，估计剂量不足的风险为13.7% (n = 165)(表1)。这一结论驳斥了所有患者都需要β-内酰胺类抗菌药物TDM的观点，因为大约三分之一的治疗疗程时间小于48小时，而不足15%的疗程存在多个PK变量的改变。考虑到医护人员识别这些患者所需的时间、随后获取和分析药物浓度，以及把TDM工作流程融入到复杂和快速变化的患者治疗条件以及需要其他紧急干预治疗；因此，在没有明确的预后改善数据的情况下，很难证明在ICU内普遍监测β-内酰胺类抗菌药物TDM是合理的。
TDM能降低广谱抗生素的毒性吗?
TDM在整体上有可能降低药物毒性，因此可以提出一个论点。这已用于包括万古霉素，氨基糖苷类，三唑抗真菌药物和其他类别的抗菌素，据说结果不同。β-内酰胺类抗菌药物与这些有明确治疗浓度范围的抗生素有很大不同。首先，β-内酰胺类抗菌药物是对患者有益且应用前景良好的一类广谱抗生素。对于大多数ICU患者来说，中高剂量、长时间输注β-内酰胺类抗菌药物可以优化这些药物的PD。其次，β-内酰胺类抗菌药物浓度升高导致的毒性（例如神经毒性），主要发生在已有神经系统疾病的患者和肾功能受损的患者中。在后一种情况下，根据确定的给药指南相应的减少β-内酰胺类抗菌药物剂量。β-内酰胺类抗菌药物可能与急性肾损伤有关，这通常与万古霉素有关。很难分析出这种情况下的因果差异，并将其与β-内酰胺类抗菌药物暴露阈值联系起来。最后，β-内酰胺类抗菌药物TDM是由血清浓度确定的，对于单个患者来说，无论是我们关注的感染部位的组织浓度(如肺)，还是中枢神经系统的毒性而言，血清浓度都可能是一个较差的替代指标。在一个相关的例子中，研究头孢吡肟暴露与神经毒性之间关系的观察性研究引用了与神经毒性相关的大范围血清浓度。这些数据集之间缺乏一致性，表明目前无法得出β-内酰胺类抗菌药物暴露和血清毒性之间的普遍结论，Barreto等人最近强调了这一观察结果。与毒性相关的血清和局部浓度的进一步研究对β-内酰胺类抗菌药物的毒性动力学具有很高的价值。
结论
住院患者抗生素治疗的基石是β-内酰胺类抗菌药物，应不遗余力地确保其长期疗效和安全性。这篇综述表明，在ICU中使用β-内酰胺类抗菌药物TDM，虽然值得称赞，但是根据不确定的MIC数据得到分层模糊的β-内酰胺类抗菌药物暴露阈值，对于一个动态的、不可预测的患者群体，TDM的结果不能快速获得并对临床治疗产生显著影响。PK/ PD是β-内酰胺类抗菌药物最佳剂量的基础。基于阳性研究结果，PK/PD指导我们延长β-内酰胺类抗菌药物的输注时间。虽然不是基于最强质量的证据，但现在许多医院的“标准”是延长β-内酰胺类抗菌药物输注时间，这也是被制药监管机构(如美国食品和药物管理局)认可的一种通常是β-内酰胺类抗菌药物首选的输注方法，因为与间歇输注相比，其实现PK/PD目标的能力有所提高。与TDM相比，延长输注更容易实施:一旦建立了工作流程，该流程无需大量人力和协调即可运行。PK/PD建模软件通过针对存在剂量不足风险的复杂患者设计经验性给药方案，进一步推进了这一应用。单个β-内酰胺类抗菌药物TDM需要临床医生付出相当大的努力才能达到预期的浓度，但是，根据迄今为止的证据，在以患者为导向的结果方面没有明显的改善。
总而言之，TDM应以目标为导向:提高疗效，降低毒性风险，和/或防止耐药性产生。很少有公开发表的研究比较使用和不使用β-内酰胺类抗菌药物TDM的结果，这些少有的研究结果也没有证明两者之间的差异。对于那些最可能受益的特定患者，TDM靶值的使用可能会起到一定的作用；然而，即使是在选定的患者群体中，在后勤和操作工作投入这类活动之前，需要以患者为导向结果的随机临床试验数据来确认这种益处。仍有机会通过增加体外和动物方法转化为患者经验、进行剂量调整以大幅减少敏感性高的病原菌感染中抗生素的暴露来改进PK/PD模型。目前，这些因素仍然是研究重点，还没有准备好广泛的临床应用。PK/PD在人群中的应用显示出了益处，但是，正如我们概述的那样，在个体患者层面的应用存在困难。在临床上，选择正确的抗生素和适当的剂量来克服与危重疾病相关的ARC似乎能给患者最大的生存可能性。一个动态的高代谢环境似乎与精确TDM的想法不符。TDM对于未达到治疗剂量水平的患者可能是成功的；不能保证TDM能改善达到治疗性或超治疗性浓度患者的治疗结果。因此，在ICU中β-内酰胺类抗菌药物TDM的目标是什么?可能是在寻找问题的解决方案。
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