生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见
生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见
引用：中国炎症性肠病诊疗质控评估中心,中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见[J].中华消化杂志,2021,41(06):366-378.
生物制剂在IBD治疗中的应用越来越广泛。随着被批准应用的种类逐渐增多，如何合理、有效、安全地使用各种生物制剂是临床医师面临的新挑战。为了更好地指导我国IBD生物制剂的规范化使用，中国炎症性肠病诊疗质控评估中心联合中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组共同组织我国相关领域多名专家对生物制剂治疗IBD的适应证、禁忌证、疗效证据、用药前机会性感染疾病筛查和预防、使用方法、疗效监测、特殊人群使用和安全性等多方面进行讨论，最终达成共识意见，以期为IBD生物制剂的规范化使用提供指导。
生物制剂已广泛应用于IBD的治疗。2007年我国引进首个生物制剂抗TNF-α单克隆抗体［英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）］用于CD的治疗。2019年 IFX的适应证扩大到UC，随后阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）、乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）和维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）也相继被批准用于IBD的治疗，使临床医师和IBD患者有了更多的选择。为了更好地指导临床医师规范使用生物制剂，中华医学会消化病学分会组织IBD领域相关专家撰写了本建议意见，希望对广大临床医师的临床实践有所帮助。
IFX
IFX是抗TNF-α人鼠嵌合体免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）G1单克隆抗体，可结合可溶性和跨膜性的TNF-α，从而发挥阻断炎症、改善IBD病情的作用。1998年美国FDA批准IFX用于CD的治疗，目前全球已累计治疗约300万例患者。我国于2007年批准IFX用于CD的治疗，2019年批准其用于UC的治疗。
一、适应证
IFX在我国获批的适应证包括成人CD、瘘管型CD、儿童和青少年CD、成人UC。
1. 成人CD：对于接受传统治疗［如糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂等］效果不佳或不能耐受上述药物治疗的中至重度活动性CD成人患者，IFX可用于诱导和维持缓解。
2. 瘘管型CD：CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括充分的外科引流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。
3. 儿童和青少年CD：IFX可用于中至重度活动性CD、瘘管型CD或伴有严重肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病等）的6~17岁儿童和青少年患者的诱导和维持缓解。
4. 成人UC：接受传统治疗效果不佳、不耐受或有禁忌的中至重度活动性UC成人患者，活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑等）者。
基于临床研究证据，依据国际共识意见，并结合我国实际使用经验，《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》提出对于确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，建议早期使用IFX治疗。
预后不良高危因素包括
①合并肛周病变；
②病变范围广泛（病变累及肠段长度累计＞100 cm）；
③伴食管、胃、十二指肠病变；
④发病年龄＜40岁；
⑤首次发病即需要激素治疗。对于有≥2个高危因素的患者，宜在开始治疗时就考虑给予早期积极治疗。
《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》建议6~17岁儿童和青少年患者，如具有以下危险因素应早期一线使用IFX进行诱导缓解:
①内镜下深溃疡；
②经充分诱导缓解治疗后仍持续为重度活动；
③病变广泛；
④明显生长迟缓，身高Z 评分<－2.5分；
⑤合并严重骨质疏松症；
⑥起病时即存在炎症性狭窄或穿孔；
⑦严重肛周病变。
合并肛周病变是CD预后不良和术后复发的危险因素，需要更积极地干预。《炎症性肠病外科治疗专家共识》推荐IFX作为复杂性肛瘘的一线治疗药物，在肛周脓肿经充分外科引流和抗感染治疗的前提下，应尽早使用。
2019年美国胃肠病学院（American College of Gastroenterology，ACG）指南建议对于中至重度活动性UC可将生物制剂（抗TNF-α单克隆抗体、抗整合素单克隆抗体等）和激素作为“平行选择”，但未建议必须先于生物制剂使用激素、免疫抑制剂等传统药物。其中对于既往未接受过生物制剂治疗的UC患者，IFX可作为一线推荐的生物制剂之一。
急性重度溃疡性结肠炎（acute severe ulcerative colitis, ASUC）患者在静脉使用足量激素治疗3~5 d无效时，可考虑转换为IFX治疗，IFX是较为有效的挽救治疗措施。
吸烟、既往肠切除史、初次手术指征为穿透性病变，以及合并肛周病变是CD术后复发和再发的独立危险因素。对于术后复发高风险的患者，IFX早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。
对抗生素或局部激素治疗无应答的慢性顽固性储袋炎，尤其是CD样储袋炎，可以使用IFX治疗。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICPi）如程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD-1）抗体导致的激素依赖或难治性结肠炎，静脉使用激素3~5 d内无效的患者，若无禁忌证可考虑转换为IFX治疗。
二、禁忌证
IFX治疗前应排除以下禁忌证：
①对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何成分过敏的患者；
②活动性结核病或其他活动性感染（包括脓毒症、脓肿、机会性感染等）的患者；
③中至重度心力衰竭（美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）的患者。
三、疗效证据
1997年Targan等关于IFX治疗CD的临床研究结果表明，其诱导治疗中至重度活动性CD患者4周的临床应答率为81%，安慰剂组为17%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。ACT（active ulcerative colitis trial）Ⅰ/Ⅱ研究证实,IFX能快速诱导中至重度UC患者实现临床应答，8周的临床应答率分别为69.4%和64.5%。其后ACCENT（Crohn′s disease clinical trial evaluating infliximab in a new long-term treatment regimen）-Ⅰ研究表明,IFX能更好地实现黏膜愈合的治疗目标，对于IFX诱导治疗实现应答的CD患者，维持治疗54周时完全黏膜愈合率达46%。IFX治疗儿童CD的疗效与成人CD相当，REACH研究[randomized, multicenter, open-label study to evaluate the safety and efficacy of anti-TNF-α chimeric monoclonal antibody (infliximab, REMICADE©) in pediatric subjects with moderate-to-severe Crohn′s disease]显示IFX治疗儿童CD患者第10周的临床应答率为88.4%。IFX对于瘘管型CD 和并发肠外表现的IBD患者具有明确疗效。ACCENT-Ⅱ研究显示，瘘管型CD患者接受IFX治疗后54周的瘘管完全愈合率为36%。IFX用于静脉使用激素抵抗的ASUC挽救治疗能够显著降低3个月结肠切除率（29%比67%，P=0.017）。IFX能有效预防术后内镜复发（30.6%比60.0%，P<0.01）。以上大型注册研究和上市后真实世界研究数据均提示IFX能实现诱导和维持缓解，减轻肠道损伤，降低IBD相关住院和手术的发生率，改善患者生活质量。
四、用药前机会性感染疾病筛查和预防
应用IFX前建议对机会性感染疾病进行筛查，以期避免用药后发生不良事件，具体参见《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》。
我国是结核病高发地区，用药前筛查和预防结核病尤其重要。应在用药前详细询问结核病史、结核病接触史，检查应包括胸部影像学和结核菌素试验。有条件者建议行结核分枝杆菌特异性T细胞酶联免疫斑点试验或γ干扰素释放试验。诊断为活动性结核感染的患者避免使用IFX，潜伏结核感染的患者在IFX治疗前建议给予1或2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，使用IFX治疗时继续用该抗结核方案6~9个月。陈旧性结核患者在IFX治疗期间是否予预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。在IFX治疗期间，应至少每年评估结核病风险，治疗期间一旦出现活动性结核应立即停用IFX并进行规范抗结核治疗。
IFX治疗前应筛查血清HBV标志物和肝功能，并对乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性、乙型肝炎核心抗体阳性者定量检测HBV-DNA。高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能无异常的患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗，推荐在IFX治疗前2周开始并持续至IFX停用后至少6个月，建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。对HBsAg阴性、乙型肝炎核心抗体阳性的患者，若HBV-DNA阳性，也需进行预防性抗病毒治疗。若HBV-DNA阴性，在IFX治疗过程中定期（每3个月）监测HBV血清学指标和HBV-DNA，一旦HBV-DNA或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。如HBV血清学标志物均阴性，推荐于IFX治疗前接种HBV疫苗。
五、使用方法
第0、2、6周以IFX 5 mg/kg静脉输注作为诱导缓解，以后每隔8周1次以相同剂量作为维持缓解，根据疗效和药物浓度监测调整使用间期和剂量。
目前尚缺乏足够证据显示明确的停用IFX的时机。研究表明规律使用IFX可减少IFX失应答和不良反应的发生，推荐给予条件许可的有效患者长期维持治疗。对使用IFX且处于稳定期的IBD患者，转换其他生物制剂或生物类似物的风险-获益尚缺乏长期研究证据支持。
SONIC（study of patients with Crohn′s disease naive to immunomodulators and biologic therapy）和UC-SUCCESS研究均显示IFX联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂能提高IBD患者临床缓解和黏膜愈合率。因此，多个指南均建议除非有制衡因素（如年轻男性或老年患者等），推荐IFX治疗早期联合使用免疫抑制剂。
治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）有助于优化药物使用。当出现IFX失应答时，可测定药物谷浓度和抗药抗体效价，并根据检测结果优化IFX剂量或调整治疗间隔。TDM应尽可能在临近下次IFX输注之前进行。IFX有效谷浓度推荐为3~7 mg/L，不同的治疗目标所需的谷浓度可能不同。基于TDM结果调整IFX治疗策略，具体参见《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识意见》。
六、疗效监测
疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。
每次注射前检查血常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。首次内镜复查建议在首次给药后的第14周，以判断药物的疗效。疾病缓解后每6~12个月，根据情况对临床指标、炎症指标、内镜和影像指标进行全面评估。
七、特殊人群使用
妊娠期使用IFX的风险级别为B级（低风险）。IFX在妊娠中、晚期可通过胎盘，建议对于临床缓解的IBD患者，在妊娠中期（22~24周）暂时停用IFX；对于病情不稳定或易复发的妊娠患者，在整个妊娠期使用IFX。
基于大样本上市后的安全性数据，最新观点认为包括IFX在内的抗TNF药物可以在整个妊娠期持续使用，但应计划在预产期前6～10周末次使用，并于产后重新开始使用。
如妊娠中、晚期已停用IFX，婴儿的活疫苗接种建议推迟至出生后至少6个月。对于妊娠晚期持续用药的患者，可酌情延长至出生后12个月。接种灭活疫苗不受影响。哺乳期使用IFX对婴儿是安全的。具体指导意见参照《炎症性肠病妊娠期管理的专家共识意见》。
年龄≥6岁的CD患儿能从IFX治疗中获益。对于<6岁发病的极早发性CD 患儿，建议先排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD 样表现，在传统药物和肠内营养治疗均失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用IFX，使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。
考虑到儿童群体对疫苗接种的特殊需求，推荐CD患儿在按照疫苗接种指导原则完成所有疫苗接种后3个月再开始IFX治疗。使用IFX期间禁忌接种活疫苗，灭活疫苗可按照疫苗接种计划接种，但有可能影响接种有效性。
IFX对老年IBD患者的疗效和安全性研究证据较为缺乏。老年性IBD患者使用IFX引起严重感染的风险高于普通成人IBD患者。因此,对于老年患者需根据其病情权衡利弊，谨慎使用IFX，使用时还需注意肝功能、肾功能监测和药物相互作用的问题。
目前虽无明确证据显示IFX单独使用会增加肿瘤发生的风险，但仍建议在使用IFX治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤。有恶性肿瘤病史（不包括淋巴增殖性疾病）的患者，如IBD病情活动需要，建议与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、肿瘤治疗后的病程时间和复发风险后，可考虑使用IFX，且在治疗期间和治疗后均需密切随访。
围手术期使用IFX是否会增高术后并发症的发生率尚存争议，但推迟重度UC手术治疗时机将显著增高术后并发症的发生率和病死率，故不建议因为术前使用IFX而推迟UC手术时间。
八、安全性
根据IFX临床注册研究和上市后临床研究、药物不良反应监测登记、病例报告等资料，总体患者耐受性良好。已报道的不良反应包括药物输注反应、迟发型变态反应、感染等，当出现上述不良反应时，建议结合临床对症处理或考虑是否停药。对肿瘤发生的影响方面，目前尚无证据显示单用IFX药物会增加淋巴增殖性疾病和淋巴瘤的发生风险，但长期使用仍需注意监测。
IFX治疗前需完善机会性感染和活动性感染的筛查，严格排除禁忌证。IFX用药期间需严密监测感染和肿瘤等的发生，并做积极的处理。
ADA
ADA是全人源化抗TNF-α单克隆抗体，与IFX作用机制相似，通过阻断TNF-α炎症通路治疗IBD。2007年2月美国FDA批准ADA用于成人CD的治疗。2020年1月ADA经我国FDA批准应用于成人CD的治疗。
一、适应证
ADA在我国获批的适应证为足量皮质类固醇和(或)免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中至重度活动性成人CD患者的诱导和维持缓解。
基于临床研究证据并依据国际共识意见，《抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识(2017)》提出ADA用于IFX继发失效和不耐受的活动性CD患者转换治疗。2019年我国《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》提出ADA用于复杂型CD肛瘘患者诱导和维持缓解。2016年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn′s and Colitis Organisation，ECCO)在《首次欧洲炎症性肠病肠外表现循证共识意见》中提出，ADA用于合并肠外表现患者的诱导和维持缓解，包括合并关节炎、眼部疾病、结节性红斑、坏疽性脓皮病、巩膜炎、葡萄膜炎等。
2019年美国ACG指南提出ADA可用于足量皮质类固醇和（或）硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤应答不足的中至重度活动性UC成人患者诱导和维持临床缓解。
二、禁忌证
ADA禁忌证包括
①过敏，即对于ADA或制剂中其他成分过敏；
②感染，指活动性结核或其他严重的感染，如败血症和机会性感染等；
③中至重度心力衰竭（美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）。
三、疗效证据
多项临床研究显示ADA治疗成人CD可快速诱导缓解并长期维持缓解，达到黏膜愈合，促进瘘管愈合，改善患者生活质量，降低IBD相关手术率和住院率。
CLASSIC（clinical assessment of adalimumab safety and efficacy studied as induction therapy in Crohn′s disease）1研究显示,初治的中至重度CD患者中，ADA治疗组的临床应答率高于安慰剂组，在第1周时CRP水平显著降低，在第2周时31%患者克罗恩病活动指数（Crohn′s disease activity index，CDAI）评分较基线改善≥100分，在第4周时临床缓解率达36%。CHARM（Crohn′s trial of the fully human antibody adalimumab for remission maintenance）研究显示， ADA治疗组在第26周时的缓解率为40%，高于安慰剂组的17%，差异有统计学意义（P<0.01）；在第56周时的缓解率为36%，高于安慰剂组的12%，差异有统计学意义（P<0.01）。中国Ⅲ期临床研究结果显示，ADA治疗组在第4周时的临床缓解率达37.3%，高于安慰剂组的6.8%，第8周应答患者在第26周时的临床缓解率达64.6%(P<0.01)。对于在基线时正接受皮质类固醇激素治疗的CD患者，62.8%患者在第26周时可达到无激素临床缓解。EXTEND（extend the safety and efficacy of adalimumab through endoscopic healing）研究显示，在第12周治疗组27%患者达到黏膜愈合，高于对照组的13%；治疗组52%患者达到内镜下缓解，高于对照组的28%。CHARM研究亚组人群分析发现，未使用过TNF抑制剂患者的ADA临床缓解率在第26周为47%，高于安慰剂组的18%，在第52周为42%，高于安慰剂组的14%，差异均有统计学意义（P均<0.05）。
GAIN（gauging adalimumab efficacy in infliximab nonresponders）研究显示，IFX治疗继发失效或不耐受的中至重度CD患者，ADA亦可有效诱导缓解。在第4周时21%患者达到临床缓解。一项开放标签Ⅲ期研究CARE（Crohn′s treatment with adalimumab: patient response to a safety and efficacy）研究分层分析IFX治疗失败患者发现，IFX原发性无应答患者第4周缓解率为29%，第20周为37%，与其他原因治疗失败患者的临床缓解率近似（第4周为38%，第20周为43%）。CHOICE（Crohn′s disease WHO failed prior infliximab to collect safety data and efficacy via patient-reported outcome measures）研究显示，IFX原发性无应答患者中，ADA治疗组的瘘管完全愈合率为30.8%；IFX继发失效患者的瘘管完全愈合率为40%。
多项研究显示应用ADA维持治疗CD 达4和6年仍可维持有效疾病稳定。PYRAMID全球注册研究显示应用ADA第6年时75%患者处于临床缓解期。
四、用药前机会性感染疾病筛查和预防
ADA治疗前需进行活动性感染筛查，需特别注意结核分枝杆菌和HBV的感染。通过用药前筛查、预防和随访，结核感染和HBV再激活风险较低且可控。相关筛查方案同IFX。
五、使用方法
首次治疗剂量为160 mg皮下注射，2周后改为80 mg皮下注射，之后每2周1次40 mg皮下注射，诱导缓解后每2周1次40 mg皮下注射作为维持缓解。
目前虽无充分证据支持ADA与嘌呤类药物联合治疗可提高疗效，但对于重度活动、病变广泛，以及既往应用过TNF单克隆抗体者，仍建议联合免疫抑制剂治疗。对于ADA或ADA联合免疫抑制剂治疗达到诱导缓解者，建议应用单药ADA维持缓解。
对于ADA治疗继发失应答者，可考虑通过增加剂量至80 mg隔周治疗或缩短给药间隔时间以40 mg/周治疗，也可以考虑通过TDM指导用药，根据血药浓度和抗药抗体效价决定是否加用免疫抑制剂，如ADA的有效稳态谷浓度为4~8 mg/L。研究显示ADA治疗CD的原发失应答率为18.2%，治疗有效者每年的继发失应答率为20.3%。
六、疗效监测
疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。
在疾病活动期，建议每3个月检查血常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。首次内镜复查建议不早于首次给药后的第12周。疾病缓解后每6~12个月根据情况对临床指标、炎症指标、内镜和影像指标进行全面评估。
七、特殊人群使用
ADA在妊娠期使用风险级别属于B级（低风险），前瞻性和回顾性研究均提示妊娠期CD患者暴露于ADA未增加妊娠不良结局 。2015年ECCO指南建议妊娠24～26周最后1次使用抗TNF单克隆抗体类药物。多伦多共识提出从临床实践应用可考虑将ADA的最后应用时间延至妊娠34~36周。
哺乳期使用ADA，药物可少量分泌入母乳，但大分子蛋白质在母乳中扩散不良，且药物在胃肠道内被破坏，婴儿吸收量很小，哺乳期可以考虑使用ADA。
全球已有86个国家和地区批准ADA用于CD患儿的治疗。适应证为对激素或免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）应答不足的≥6岁的中至重度活动性CD患儿的诱导缓解和维持治疗。欧盟最近批准ADA用于治疗UC患儿，用于对传统治疗，包括皮质类固醇和（或）6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤应答不足、不耐受或禁忌的≥6岁的中至重度活动性UC患儿的治疗。我国尚未批准ADA用于儿童IBD的治疗。
2020年最新报道的ADA临床研究安全性分析，汇总了29 967例治疗患者长期安全性数据。在CD治疗人群中，恶性肿瘤是罕见不良事件。ADA与硫嘌呤类药物联合治疗CD发生非黑色素瘤皮肤癌和淋巴瘤的风险高于单药治疗，但研究显示单药治疗不增加恶性肿瘤风险。虽然尚无证据显示单用ADA会增加淋巴增殖性疾病或实体肿瘤的发生风险，但并不排除这种可能性，治疗期间须注意监测。
老年CD患者无需进行剂量调整。如果患者年龄>65岁、伴有合并症和（或）同时使用激素或免疫抑制剂，发生感染的可能性增大。长期使用ADA或硫嘌呤类药物联合用药时要注意恶性肿瘤的风险。
围手术期使用ADA患者，建议ADA术前2~4周停药。现有的研究数据提示术后2~4周内启动ADA治疗不增高不良事件发生率。
八、安全性
根据临床注册研究和上市后临床研究、药物不良反应监测登记等资料，ADA的总体安全性和患者耐受性良好。ADA治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗的患者比例分别为5.9%和5.4%。常报告的不良反应是感染、注射部位反应、头痛和骨骼肌肉疼痛；也有血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，包括全血细胞减少症、狼疮相关症状和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Jonhson syndrome）。
UST
UST是抗IL-12/23全人源化IgG1单克隆抗体，可结合IL-12和IL-23的共同亚基p40, 阻断下游的Th1和Th17等效应通路，从而达到抑制炎症反应、治疗IBD的作用。美国FDA分别于2016和2019年批准UST用于CD和UC的治疗，我国于2020年批准用于成人CD的治疗。
一、适应证
对传统治疗药物（皮质类固醇激素或免疫抑制剂）治疗失败或抗TNF-α单克隆抗体应答不足、失应答或无法耐受的成人中至重度活动性CD患者。
基于临床研究证据和参考国际获批适应证，UST还可以用于以下患者：
①2021年美国胃肠病学会关于CD使用指南建议UST可用于伴活动性肛瘘成人CD患者的诱导和维持治疗；
②2020年美国胃肠病学会 UC指南推荐UST可用于中至重度UC患者的诱导和维持治疗。
二、禁忌证
UST治疗前应排除以下禁忌证：
①对UST中任何成分过敏者；
②重度活动性感染者。
三、疗效证据
UST可诱导和维持中至重度CD的临床缓解。早期的随机、双盲、对照研究包括UNITI-1(study to evaluate the safety and efficacy of ustekinumab in patients with moderately to severely active Crohn′s disease who have failed or are intolerant to TNF antagonist therapy)、UNITI-2（study to evaluate the safety and efficacy of ustekinumab induction therapy in patients with moderately to severely active Crohn′s disease）、IM-UNITI(study to evaluate the safety and efficacy of ustekinumab maintenance therapy in patients with moderately to severely active Crohn′s disease)、STARDUST（study of treat to TArget versus routine care maintenance strategies in Crohn′s disease patients treated with UST ekinumab）等。UNITI-1/2研究结果表明，UST诱导治疗中至重度CD患者，1周内可改善临床症状，第3和8周的临床缓解率分别为23.0%和40.2%，均高于安慰剂组的11.5%和19.6%,差异均有统计学意义（P均<0.01）。STARDUST研究诱导期结果显示，UST治疗CD第8和16周的临床缓解率为56.6%和66.6%，UST治疗第3周CRP和粪便钙卫蛋白水平下降。
IM-UNITI研究显示，UST维持治疗44周后的临床缓解率为53.1%（每8周注射1次）和48.8%（每12周注射1次），均高于安慰剂组的35.9%，差异均有统计学意义（P均<0.05）。UST维持治疗3年的临床缓解率为43.0%（每8周注射1次）和38.0%（每12周注射1次）。维持治疗5年后的临床缓解率为54.9%（每8周注射1次）和45.2%（每12周注射1次）。其他研究显示，UST维持治疗1年时的黏膜愈合率为31%，组织学应答率为54%，透壁愈合率为24.1%，其中结肠透壁愈合率为50.0%。另有研究显示UST对于瘘管型CD 和合并肠外表现的IBD患者具有良好的疗效。
STARDUST研究提示，UST治疗经1种生物制剂失败后的CD患者第8和16周的临床缓解率分别为57.5%和65.4%，与经传统药物治疗失败的CD患者诱导期缓解率（分别为55.3%和68.3%）相近。
虽然UST治疗UC在国内尚没有获批适应证，但是UNIFI研究显示UST治疗UC第8周的临床应答率为61.8%，内镜下改善率为27.0%，组织学-内镜黏膜愈合率为20.3%，组织学愈合率为35.6%，44周的临床缓解率为43.8%（每8周注射1次）和38.4%（每12周注射1次），无激素缓解率为42.0%（每8周注射1次）和37.8%（每12周注射1次），内镜改善率为51.1%（每8周注射1次）和43.6%（每12周注射1次），组织学-内镜黏膜愈合率为45.9%（每8周注射1次）和38.8%（每12周注射1次）。UST维持治疗2年的症状缓解率为67.6%（每8周注射1次）和64.5%（每12周注射1次），其中>95%的UC患者实现无激素缓解。
四、用药前筛查
应用UST前建议常规筛查并排除活动性细菌、真菌和病毒感染。
我国是结核病高发地区，UST用药前结核病的筛查和预防尤其重要。诊断为活动性结核感染患者应避免使用UST；潜伏结核分枝杆菌感染的患者，在UST治疗前应进行预防性抗结核治疗。
UST治疗前应筛查HBV血清标志物。对于HBV携带者或肝功能无异常的慢性乙型肝炎患者，建议根据患者HBV复制水平、风险和获益综合考虑，必要时联合应用抗病毒治疗。如HBV血清标志物均阴性，推荐于UST治疗前接种HBV疫苗。
五、使用方法
首次UST治疗需根据体重计算UST静脉输注剂量。体重≤55 kg者，UST 剂量为260 mg；体重>55～85 kg者, 剂量为390 mg；体重>85 kg者，剂量为520 mg。首次给药后第8周UST 90 mg皮下注射作为诱导缓解方案,之后每12周90 mg皮下注射1次作为维持治疗方案。如果患者每12周给药1次期间失去应答，可缩短至每8周注射1次。判断UST 原发无应答的时间尚无一致意见，建议临床评估时间不早于第16周。
IM-UNITI研究和meta分析结果显示，UST联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗的临床应答率与UST单药治疗和内镜治疗比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，因此不建议UST治疗常规联合使用免疫抑制剂。
目前尚无TDM指导优化UST治疗的报道，但有部分研究显示UST药物浓度与临床疗效呈正相关。
六、疗效监测
疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。
每次注射前检查血常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。内镜复查不建议早于UST首次静脉给药后的第16周。疾病缓解后每6~12个月根据实际情况对临床指标、炎症指标、内镜和影像指标进行全面评估。
七、特殊人群使用
妊娠期使用UST的风险级别属于B级（低风险）。UST可在妊娠末期通过胎盘，大部分IgG主要在妊娠最后4周内通过胎盘。建议对UST维持治疗的IBD患者，妊娠全程可继续采用相同剂量维持治疗，但最后1次使用UST应在预产期前6～10周。
出生前母体暴露于UST的新生儿，在出生后6个月内不可接种活疫苗，接种灭活疫苗则不受影响。UST分泌入乳汁量极少，哺乳期使用UST是安全的，但仍需更多研究证据支持。
UST目前还未获批儿童IBD适应证，但有队列研究和病例报道显示IBD患儿能从UST使用中获益。
老年患者使用UST无需调整剂量。老年患者使用UST的疗效和安全性与年轻患者无总体性差异。鉴于老年人感染发生率较高，建议老年患者使用时应慎重考虑，UST较TNF抑制剂更适合老年患者的治疗选择。
有文献报道围手术期使用UST并不会增加术后并发症的发生风险，但仍需更多研究证据支持。
恶性肿瘤患者且疾病程度严重，或既往有恶性肿瘤病史者，需在全面评估肿瘤性质和复发风险后，方可考虑使用UST治疗，在治疗期间和治疗后均需严密随访。
八、安全性
UST临床注册研究和上市后不良反应监测登记显示，患者对UST总体耐受性良好。临床试验报道常见的不良反应是鼻咽炎和头痛，其中大多数为轻度，无需终止治疗。UST免疫原性低，药物抗体发生率很低（<3%）。临床试验数据显示，UST治疗的恶性肿瘤发生率与一般人群预期的恶性肿瘤发生率相当，真实世界数据仍较为缺乏。UST用药前需严格排除禁忌证，用药期间需严密监测感染的发生。
VDZ
VDZ是重组人源化IgG1单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，阻断α4β7整合素与肠道血管内皮细胞表达的黏膜地址素细胞黏附分子1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1）的结合，从而阻止T淋巴细胞从血管中迁移至肠黏膜，减轻肠道局部炎症反应。2014年美国FDA批准VDZ用于UC、CD的治疗，2020年我国批准VDZ用于UC、CD的治疗。
一、适应证
对传统治疗或TNF-α抑制剂应答不充分、失应答或不耐受的中至重度活动性成人CD和UC患者。
基于国内外临床指南和共识意见，VDZ还可用于以下患者。
①美国ACG指南推荐VDZ可用于环孢素诱导缓解的ASUC患者的维持治疗。
② 2021年美国胃肠病学会关于CD使用指南建议VDZ可用于伴活动性肛瘘成人CD患者的诱导和维持治疗。
③2020年我国《炎症性肠病外科治疗专家共识》推荐严重或慢性顽固性储袋炎（尤其是CD样储袋炎）可使用生物制剂进行治疗。
④基于欧美关于肿瘤免疫治疗相关不良反应的管理指南，VDZ可以考虑用于ICPi如PD-1抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA-4）抗体导致的激素依赖或难治性肠炎。
二、禁忌证
VDZ的禁忌证为
①对VDZ中任何成分过敏；
②重度活动性感染（如结核病、败血症、巨细胞病毒感染、李斯特菌感染）和机会性感染（如进行性多灶性白质脑病）。
三、疗效证据
GEMINI 1研究显示，VDZ治疗中重度UC第6周时的临床应答率和黏膜愈合率分别为47.1%和40.9%，均高于安慰剂组的25.5%和24.8%,差异均有统计学意义 （P均<0.01）；第52周时VDZ每4周1次治疗组和每8周1次治疗组的临床缓解率分别为44.8%和41.8%，均高于安慰剂组的15.9%,差异均有统计学意义（P均＜0.01）；第52周时内镜下黏膜愈合率分别为56.0%和51.6%，均高于安慰剂组的19.8%,差异均有统计学意义（P均＜0.01）。开放标签的延长研究（GEMINI long-term safety study， GEMINI LTS)显示，第6周时有临床应答的UC患者持续使用VDZ，第104和152周时的临床缓解率分别为88%和96%。
VARSITY研究头对头比较了VDZ与ADA治疗中至重度UC的疗效和安全性。结果显示，VDZ组第14周的临床应答率为67.1%，高于ADA组的45.9%（Δ=21.2%，95%CI 14.4%~28.0%）；第52周VDZ组的临床缓解率为31.3%，内镜下改善率为39.7%，组织学缓解率为37.6%，分别高于安慰剂组的22.5%（P=0.006）、27.7%（P＜0.01）和19.9%（Δ=17.6%，95%CI 11.3%~23.8%）。
GEMINI 2和GEMINI 3研究评估了VDZ治疗中至重度活动性CD患者的疗效和安全性。GEMINI 2 研究结果显示，VDZ治疗组第6周的临床缓解率显著高于安慰剂组(14.5% 比 6.8%，P=0.02)，CDAI评分下降≥100分的应答率与安慰剂组比较（31.4%比25.7%）差异无统计学意义（P>0.05）；第52周VDZ每4周1次和每8周1次治疗组的临床缓解率均高于安慰剂组(36.4%、39.0%比21.6%），差异均有统计学意义（P均＜0.01)。GEMINI 3研究主要观察既往TNF-α抑制剂治疗失败患者（占76%）VDZ诱导治疗的疗效，研究结果显示，6周时VDZ组的临床缓解率与安慰剂组比较（15.2% 比 12.1%)差异无统计学意义（P>0.05）;10周时VDZ治疗组的临床缓解率高于安慰剂组（26.6%比12.1%)，差异有统计学意义(P=0.001)。
VERSIFY研究评估了VDZ治疗中至重度CD患者的内镜下疗效，第26和52周时分别有11.9%和17.9%的患者获得内镜下缓解，磁共振肠道成像结果显示21.9%和38.1%的患者获得影像学缓解。
GEMINI LTS显示，第6周有临床应答的中至重度CD患者持续接受VDZ治疗，在第104和152周分别有83%和89%的患者获得临床缓解。
四、用药前筛查
开始VDZ治疗前常规筛查并排除细菌、真菌、病毒感染，以及特殊病原如结核分枝杆菌、寄生虫感染，尤其需要排除肠道艰难梭菌感染。存在重度活动性感染，以及肠道艰难梭菌感染时应先控制感染。
VDZ上市后监测数据显示，既往或合并HBV感染的患者应用VDZ后未发生HBV的激活。目前尚缺少VDZ在潜伏性结核或既往有结核病史的患者中应用的临床数据。对HBV携带者或合并潜伏结核患者，需定期监测。建议视患者具体情况酌情考虑预防用药，以防止结核或HBV再激活。如果患者在接受VDZ治疗过程中确诊为活动性结核或发生乙型肝炎活动，应停止VDZ治疗，启动规范抗结核治疗或抗HBV治疗。
五、使用方法
VDZ的建议剂量为300 mg，静脉输注给药，在第0、2和6周，以及随后每8周给药1次。如果第14周仍未观察到治疗获益，则应停止治疗。
目前尚无充分研究证据显示维持治疗的合理疗程。建议根据患者的病情、治疗反应和药物的可及性，由主诊医师与患者共同决策。
VDZ的免疫原性低，通常无需与免疫抑制剂联用来降低免疫原性。一项meta分析结果显示VDZ与免疫抑制剂联用并未增强临床疗效。
另一项meta分析结果显示VDZ药物浓度与临床结局之间存在相关性，但对如何合理应用TDM指导临床实践目前还缺乏证据。
对于难治性CD患者，可考虑予以强化诱导治疗以提高应答。在诱导治疗第10周评估临床应答情况，如果无应答可在第10周增加1次给药以提高疗效。即采用0、2、6、10周的诱导给药方案，14周开始后续以每8周1次给药维持治疗。
CD或UC患者维持治疗过程中如果出现疗效下降，可尝试缩短注射间隔至每4周给药1次以增强疗效。
六、疗效监测
疗效评估指标主要包括临床疾病活动度、内镜下病变及其范围、黏膜愈合情况，以及血清或粪便炎症反应指标。
每次注射前检查血常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR、粪便钙卫蛋白等指标，评估生命体征和疾病活动度。第14周（判断原发应答）除评估上述指标外，可行内镜和磁共振小肠成像或CT小肠造影评估。疾病缓解后每6~12个月根据情况对临床指标、炎症指标、内镜和影像指标进行全面评估。
七、特殊人群使用
妊娠期使用VDZ安全性风险级别为B级（低风险），VDZ可在妊娠中、晚期通过胎盘，大部分IgG主要在妊娠晚期通过胎盘。建议对VDZ维持治疗的IBD患者，妊娠全程可继续采用相同剂量维持治疗，但最后1次使用VDZ应在预产期前6～10周（如果每4周给药1次，则为预产期前4～5周），并在产后48 h恢复用药。人体乳汁中可检测到VDZ，但量极少，且大部分在胃肠道被破坏，目前未发现对婴儿有不良影响，但仍需更多研究证据支持。
VDZ在未成年人（<18岁）中用药的疗效和安全性尚未得到前瞻性、随机、对照研究的验证。目前已有一系列单臂和回顾性研究显示VDZ在儿童中应用的有效性和安全性。
老年患者中应用VDZ无需进行剂量调整，其不良事件发生率与年轻患者相当。
除原发于胃肠道的淋巴瘤需要慎用外，其他起源的淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤和实体瘤患者都可以考虑继续使用VDZ。
CD患者术前使用VDZ不增加腹部手术后并发症的发生风险，术前不必强制停药。尚无相关临床证据指导术后给药的时机。
出生前母体暴露于VDZ的新生儿，在出生后6个月内不可接种活疫苗，接种灭活疫苗则不受影响。VDZ因为肠道选择性的特点有可能降低口服灭活疫苗的疗效，但不影响静脉和肌内注射灭活疫苗的疗效。
八、安全性
VDZ在临床注册研究和上市后真实世界应用中均显示出良好的安全性。常见（发生率≥1/10）的不良反应为鼻咽炎、关节痛和头痛。VDZ的药物输注相关反应发生率约为4%，大多数为轻度或中度，仅＜1%需终止治疗。
VDZ与安慰剂相比未增加严重感染和机会性感染的风险。大多数感染为轻至中度，接受标准抗感染治疗后好转，无需停用VDZ。如出现严重感染和机会性感染应停用VDZ治疗。有反复严重感染病史患者，应慎重应用VDZ。
VDZ长期使用者恶性肿瘤的发生率与一般IBD患者的发生率相当。VDZ长期安全性随访和上市后安全性数据均显示VDZ不增加IBD患者的肿瘤发生风险。
目前没有使用VDZ后发生进行性脑白质病变的报道。
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